Mamíferos sem corpus callosum e a evolução das conexões entre os dois lados do cérebro

Os dois lados do cérebro são anatomicamente idênticos, mas não são independentes. Neurônios projetam seus axônios de um lado ao outro, integrando a atividade neuronal que ocorre em cada lado. O cruzamento ocorre em regiões específicas da linha media do cérebro chamadas de comissuras. Em humanos, a principal comissura é chamada corpus callosum e conecta os hemisférios do neocórtex, a grande região anterior do cérebro de mamíferos.

O neocórtex é formado por capas de neurônios interconectados cuja atividade é responsável por comportamentos complexos. Ele está espacialmente organizado segundo a parte do corpo da qual ele recebe atividade sensorial. Por exemplo, o neocórtex motor tem uma área que recebe a informação da mão esquerda. Ao lado desta área, está a área que recebe informação do braço esquerdo, e assim por diante.

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Os neurônios que cruzam o corpus callosum conectam áreas similares nos lados direito e esquerdo do neocórtex. Voltando ao exemplo da mão, a área do neocórtex que controla a mão esquerda está conectada à que controla a mão direita (conexão homotípica) e o braço direito (conexão heterotípica), permitindo a coordenação da atividade das duas mãos. Pessoas que nascem sem corpus callosum, entre outros problemas, apresentam dificuldades para coordenar atividades motoras e visuais dos dois lados do corpo. Porém, os problemas de integração dos hemisférios são bem mais pronunciados em pessoas que nascem com corpus callosum e o perdem por uma lesão.

Todos os mamíferos têm neocórtex, mas nem todos têm corpus callosum: os marsupiais (mamíferos que terminam o desenvolvimento embrionário fora do útero, como os cangurus) e monotremas (mamíferos que nascem de um ovo, como o ornitorrinco), não têm corpus callosum. Como eles integram então a atividades dos dois lados do cérebro?

Investigando o cérebro de ornitorrincos e marsupiais, cientistas da Universidade Queensland, na Austrália, identificaram conexões entre o neocórtex dos dois hemisférios cerebrais que precedem a evolução do corpus callosum.

Para poder estudar um animal raro como o ornitorrinco, eles realizaram ressonâncias magnéticas em dois indivíduos depositados em uma coleção zoológica (sim, os museus servem para investigação!) e reconstruíram digitalmente as projeções neuronais no neocórtex (vejam nos vídeos abaixo). Repetiram o mesmo experimento em um pequeno marsupial australiano chamado Dunnart (Sminthopsis crassicaudata). O trabalho mostra que neurônios que cruzam de um lado ao outro pela região ventral do cérebro (chamada de comissura anterior, presente em todos os mamíferos) conectam os neocórtex dos dois hemisférios em marsupiais e monotremas.

Para confirmar seus achados, eles injetaram o cérebro de Dunnarts com traçadores neuronais, sustâncias fluorescentes que se incorporam dentro dos neurónios e permitem visualizar seus axônios, ajudando a determinar as conexões que estes possuem dentro do cérebro. Estas experiências mostraram que os neocórtex dos Dunnarts estabelecem, através da comissura anterior, conexões homo- e heterotípicas equivalentes às conexões formadas pelos axônios que passam pelo corpus callosum.

O resultado sugere que conexões entre os dois hemisférios do neocórtex formadas através da comissura anterior estavam presentes no ancestral comum de todos os mamíferos e a evolução do corpus callosum nos mamíferos placentários representa um novo caminho, mas não uma novidade em termos de conectividade do cérebro.

Curiosamente, algumas pessoas que nascem sem corpus callosum possuem boa integração dos hemisférios, pois apresentam conexões compensatórias pela comissura anterior. Como os marsupiais e monotremas, elas têm os mesmos circuitos, organizados de modos diferentes.

 

Vídeo 1: Segregação das projeções através da comissura anterior de ornitorrinco.

Vídeo 2: Topografia homotípica das projeções através da comissura anterior em ornitorrinco.

Vídeo 3: Segregação das projeções através da comissura anterior de Dunnarts.

João Francisco Botelho e Macarena Faunes

(Yale University)

Para saber mais:

Suárez R, Paolino A, Fenlon LR, Morcom LR, Kozulin P, Kurniawan ND, et al. A pan-mammalian map of interhemispheric brain connections predates the evolution of the corpus callosum. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018.

Suárez R, Gobius I, Richards LJ. Evolution and development of interhemispheric connections in the vertebrate forebrain. Frontiers in Human Neuroscience. 2014;8(497).

 

 

Denny: a menina meio Neandertal, meio Denisovana

A possibilidade de estudar genomas arcaicos tem reescrito a história de nossa espécie e a cada artigo publicado temos revelações surpreendentes.

A evolução humana foi por muito tempo erroneamente vista como um processo linear ligando um ancestral simiesco mais primitivo ao ser humano moderno. No entanto, à medida que resquícios fósseis foram sendo encontrados, percebeu-se que na verdade o ser humano era apenas o final de um ramo de uma árvore extremamente diversa. Continue Lendo “Denny: a menina meio Neandertal, meio Denisovana”

Compreender para cooperar

Golfinhos sabem que estão cooperando com os pescadores no sul do Brasil, ou apenas utilizam os pescadores como uma barreira fixa para nela encurralar o cardume de peixes, aumentando assim a eficiência da captura?

Golfinhos são o máximo. Além das várias histórias em que evitam o afogamento de pessoas, esses mamíferos ágeis e inteligentes ganham ainda mais pontos por atacarem tubarões: pode haver motivo maior para um banhista amar golfinhos? Eles imitam vocalizações, têm dialetos, usam ferramentas para conseguir alimento, enfim, nos maravilham a cada nova pesquisa. A cereja do bolo é que eles ajudam grupos de pescadores nativos a ter um bom dia, direcionando cardumes inteiros para suas redes, e depois ganhando dos pescadores mimos em forma de peixes. Toda essa empatia que sentimos por golfinhos, alimentada por uma vasta iconografia, nos faz pensar neles algo como nossos cães marinhos de estimação, e assim corremos o risco de projetar neles capacidades excessivamente humanas. Por exemplo, será que eles sabem que estão cooperando com os pescadores, ou apenas estão caçando os cardumes de peixes, tentando encurralá-los contra uma barreira qualquer para assim conseguir comer mais? Continue Lendo “Compreender para cooperar”

Agressividade, docilidade e domesticação: O que o genoma das raposas-vermelhas tem a nos dizer?

Cientistas sequenciam o genoma da raposa-vermelha (Vulpes vulpes) e de linhagens de raposas dóceis e agressivas em busca de regiões do genoma relacionadas a esses comportamentos.

No final da década de 1950, um geneticista russo iniciou um experimento fascinante: buscando entender as bases genéticas da domesticação e o papel do cruzamento seletivo nesse processo, Dmitry Konstantinovich Belyaev produziu inúmeras gerações de raposas em seu laboratório, no Instituto de Citologia e Genética em Novosibirsk, na Antiga União Soviética. Partindo de raposas-vermelhas selvagens (Vulpes vulpes), D. K. Belyaev e outros pesquisadores selecionaram por meio de cruzamento seletivo três populações distintas de raposas. Raposas que apresentavam comportamento dócil em relação aos seres humanos cruzaram entre si, gerando, ao longo de muitas gerações, uma população de raposas dóceis. Raposas agressivas em relação aos humanos cruzaram entre si, gerando uma linhagem de raposas agressivas, enquanto um terceiro grupo cruzou ao acaso, não sendo submetido a cruzamento seletivo. Esse famoso experimento de domesticação de raposas vermelhas está em operação até os dias de hoje, resultando no cruzamento seletivo de mais de 50 gerações de raposas de comportamento dócil, e mais de 40 gerações de raposas de comportamento agressivo (Figura 1). Continue Lendo “Agressividade, docilidade e domesticação: O que o genoma das raposas-vermelhas tem a nos dizer?”

Financiamento da ciência: dos impostos para a bancada

Nos últimos anos, cientistas brasileiros vêm alertando sobre cortes no financiamento à ciência e inovação no país. No final de 2017, uma petição com mais de 80 mil assinaturas foi entregue a representantes da câmara de deputados e do senado. A petição afirmava que os cientistas estão “mobilizados contra o desmonte que ameaça a universidade pública e a área de ciência, tecnologia e humanidades”. Ainda alertava que com “o menor orçamento dos últimos 10 anos e novos cortes de recursos e em programas de pesquisa sendo anunciados todos os meses, a sociedade brasileira está rapidamente perdendo sua estrutura de produção de conhecimento e formação profissional”. Quase um ano depois, recebemos a notícia de cortes orçamentários ainda mais profundos e, no dia 2 de setembro, assistimos à destruição do Museu Nacional do Rio de Janeiro, que tinha um papel fundamental na construção e divulgação do conhecimento científico gerado no país. Os últimos acontecimentos reacenderam a discussão do investimento em ciência. A discussão, no entanto, seria enriquecida com uma melhor compreensão das formas de financiamento e sistemática para a distribuição de verbas.

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Quando a evolução e a medicina se encontram

Populações africanas são as mais geneticamente variáveis do mundo. Infelizmente, essa alta variabilidade pode representar um problema para os indivíduos com ancestralidade africana, na hora em que eles precisarem encontrar um doador de medula óssea.

Todas as populações humanas são variáveis, pois os indivíduos diferem uns dos outros em seus genomas. Porém, a quantidade de variação genética não é a mesma em todas populações. Há algum tempo já se sabe que populações africanas são aquelas que possuem a maior variabilidade. Isso significa que os indivíduos africanos são, em média, mais diferentes uns dos outros do que aqueles de outras regiões. Consequentemente na África cada gene ocorre em mais “versões” (ou alelos) diferentes. Neste post vou apresentar uma ideia originalmente publicada por Noah Rosenberg e Jonathan Kang num artigo que mostrava que as diferenças nos níveis de diversidade genética têm implicações para além das questões acadêmicas, influenciando assuntos de relevância social.

Primeiro, cabe perguntar: o que determina a diversidade genética de populações humanas? Hoje em dia temos uma boa hipótese para explicar a distribuição mundial da variabilidade.  Com base em achados fósseis, estudos arqueológicos e análises genéticas, temos evidências de que nossa espécie se originou na África, e de lá se dispersou para o restante do globo. O êxodo da África teve como primeira parada o oriente médio, com subsequentes ocupações da Europa e da Ásia. A partir de lá, populações ocuparam regiões do Sudeste Pacífico, o Nordeste Asiático e finalmente a América.

Esses deslocamentos deixaram uma marca na variação genética de populações, pois quando populações saem de uma localidade e ocupam um novo território, apenas um subconjunto dos indivíduos se desloca para o novo local. Assim, parte da diversidade genética é perdida quando um novo território é ocupado. Isso explica porque a diversidade é maior na África, e torna-se progressivamente menor em populações mais distantes, que ocupam lugares longe da África, e cuja ocupação dependeu de sucessivas rodadas de deslocamentos populacionais. As populações menos variáveis do mundo estão na América, pois são aquelas que se originaram pela maior sucessão de migrações desde a África (Figura 1).

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Figura 1. Os círculos grandes representam populações e os pequenos círculos coloridos representam variantes genéticas. As setas indicam a direção de eventos de migração. Repare que à medida que populações se dispersam, ocupando novos territórios, parte da variação genética existente é perdida. Assim, populações que ocupam regiões mais remotas apresentam menos diversidade genética (veja a América, por exemplo).Figura de Rosenberg e Kang (2015).
Da diversidade à compatibilidade

Esse achado genético tem implicações para questões biomédicas. Para certas doenças humanas, incluindo vários tipos de câncer, o transplante de  medula óssea é uma solução. A medula óssea contém células que são capazes de produzir novas células sanguíneas. As células com esse potencial são chamadas de “células-tronco hematopoiéticas”. O transplante de medula consiste em transferir as células de um indivíduo saudável para um que possui alguma doença ou limitação na produção de células sanguíneas. Para que o transplante tenha sucesso, é necessário que as células de hospedeiro e do doador sejam semelhantes do ponto de vista imunológico (ou “compatíveis”), o que evita que o tecido transplantado seja rejeitado.

A compatibilidade imunológica é particularmente importante para um conjunto de proteínas envolvidas na resposta imune, chamadas de proteínas HLA. Havendo diferenças entre paciente e doador para os genes que codificam proteínas HLA, há imensas chances de o tecido transplantado ser rejeitado, ou de haver sérias complicações após o procedimento. Por causa disso, no processo de triagem de possíveis doadores, quatro genes HLA são cuidadosamente investigados, e o transplante ideal é aquele entre indivíduos idênticos para esses genes.

Não é fácil encontrar um doador e um receptor idênticos. São 4 genes que precisam ser iguais entre eles, e para cada gene todo nós carregamos dois alelos, um que herdamos de nossas mães e outro de nossos pais. Assim, deve haver uma correspondência perfeita entre genótipos formados por 10 alelos. Como há literalmente milhares de alelos para cada um dos genes HLA, a chance de se encontrar um doador idêntico em todos os genes ao paciente torna-se muito baixa. É por essa razão que a primeira opção para buscar doadores são os familiares do paciente: como eles compartilham ancestrais em comum, aumenta a chance de haver compartilhamento de alelos. Mas, caso não exista um doador apropriado entre os familiares, torna-se necessário procurar um doador não aparentado. É aí que entram os Registros de Doadores de Medula Óssea: grandes bases de dados com informações sobre o HLA de até milhões de doadores.

No Brasil o REDOME (Registro de Doadores de Medula Óssea) possui mais de 4 milhões de doadores registrados. Já no Estados Unidos o NMPD (National Marrow Donor Program) mantém o registro chamado “be the match”, com 16 milhões de doadores registrados. É nesses bancos que um paciente busca doadores com a combinação de genes HLA idêntica à sua. Quando há um doador compatível, ele é contactado para que as células hematopoiéticas sejam extraídas e o transplante realizado.

E é aqui que as questões de diversidade genética e de transplantes se encontram. Uma suspeita originalmente levantada por pesquisadores com base em modelagem de dados era a de que indivíduos de populações com muita diversidade genética teriam mais dificuldade em encontrar doadores. A lógica é relativamente simples: se na África há mais diversidade genética, cada indivíduo com ancestralidade africana poderá ter um de muitos tipos de genótipo HLA, dificultando que se encontre um doador idêntico a ele. Já em populações europeias há menos variação, e consequentemente há mais indivíduos geneticamente semelhantes. Isso aumenta a chance de se encontrar um doador apropriado. Assim, a maior diversidade genética em genes HLA de africanos pode potencialmente dificultar as chances de eles encontrarem doadores. A análise de dados do registro de doadores norte- americano, ilustrada na Figura 2, deixa clara essa dificuldade. Indivíduos norte-americanos que se identificam como “afro-americanos” tem têm uma chance de apenas 66% de encontrar um doador compatível em 7 entre 8 alelos HLA. Já um europeu tem 97% de encontrar alguém com esse nível de compatibilidade.

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Figura 2. As chances de encontrar um doador diferem dependendo da ancestralidade. Em verde está indicada a chance de um indivíduo encontrar um doador compatível (com 7 dos 8 alelos idênticos), em azul a chance dele não encontrar um doador. Os dados são para o registro de doadores dos Estados Unidos. A chance de encontrar doadores compatíveis é muito mais baixa entre africanos (http://blackbonemarrow.com/why-race-matters/).

E não é só a maior diversidade genética entre africanos que dificulta suas chances de realizar um transplante. Entre afro-descendentes nos Estados Unidos, a chance de localizar o potencial doador compatível é reduzida em relação àquela para europeus, assim como a chance de o possível doador estar em boa saúde, viabilizando o transplante. Esses fatores, não surpreendentemente, parecem resultar de diferenças na renda entre indivíduos de ancestralidade europeia e africana.

Diante desse quadro, o que fazer? Nos estados Unidos, grupos já se organizaram para divulgar entre afro-americanos a necessidade de aumentar o recrutamento para o registro de doadores, de modo dirigido a essa parcela da população. E no Brasil, onde estamos? No momento ainda estamos diagnosticando a magnitude do problema, realizando os primeiros estudos para avaliar se há diferença entre brasileiros com maior e menor ancestralidade africana na hora de encontrar um doador compatível. Esse é um trabalho que está sendo desenvolvido na USP, liderado pela pós-doutoranda Kelly Nunes.

Esse exemplo ilustra a interação entre aspectos aparentemente muito distintos de uma população: a sua diversidade genética, fatores sociais que influenciam o recrutamento, saúde e disponibilidade de doadores, e o consequente impacto desses fatores sobre a chance de um transplante ser realizado com sucesso. O conhecimento a respeito de um processo evolutivo, que resulta na perda de variantes genéticas à medida que populações migram, tem relevância direta para o planejamento de uma área de saúde pública. A diversidade genética das populações carrega uma marca de sua história evolutiva mas também influencia características socialmente relevantes, às quais precisamos ficar atentos.

Diogo Meyer (USP)

Para saber mais:

Noah A. Rosenberg and Jonathan T. L. Kang . 2015. Genetic Diversity and Societally Important Disparities GENETICS September 1, 2015 vol. 201 no. 1 1-12

Bergstrom T.C., Garratt R. J., Sheehan-Connor D., 2012 Stem cell donor matching for patients of mixed race. B.E.J. Econ. Anal. Policy 12: 30.

Prugnolle F., Manica A., Balloux F., 2005 Geography predicts neutral genetic diversity of human populations. Curr. Biol. 15: R159–R160.

A doce vida na colônia

Animais frequentemente apresentam algum nível de organização social, formando desde casais e famílias, até todos os coletivos que estudamos na escola primária: cardume, bando, alcateia, matilha, manada, etc. O nível mais derivado de organização social é chamado de eusocial e também tem alguns coletivos:  colmeias, para abelhas, e colônias, para formigas.  A principal característica das eusociedades é a separação entre indivíduos reprodutores, como as abelhas e formigas rainhas, e indivíduos estéreis, como as abelhas operárias e as formigas soldados.

Abelhas, formigas e marimbondos são insetos himenópteros que se tornaram eusociais independentemente. Eles evoluíram de ancestrais similares a vespas solitárias que, ao contrário da maioria dos insetos, cuidavam e alimentavam suas crias em ninhos. O primeiro passo evolutivo teria sido a manutenção de mais de uma geração de adultos no ninho, alguns colocando ovos e outros ajudando a criar as larvas. Esta organização ainda está presente em várias espécies de himenópteros. A eusocialidade teria evoluído quando a maturação sexual das gerações mais jovens foi reprimida, cabendo a um único indivíduo produzir todos os ovos.

Há muitos anos os pesquisadores sabem que a quantidade e qualidade da comida têm um papel importante na divisão entre reprodutores e estéreis. Larvas de abelhas alimentadas com geleia-real, por exemplo, se tornam abelhas rainhas. Mas quais são os mecanismos fisiológicos e moleculares que regulam a diferenciação?

Cientistas trabalhando nos Estados Unidos e na Alemanha compararam todos os genes expressados nos cérebros de indivíduos reprodutores e estéreis de sete espécies de formigas. Eles encontraram que a expressão de um único gene, uma das versões da nossa insulina em insetos, chamada de insulin-like peptide 2 (ilp2), estava aumentada nos indivíduos reprodutores em relação aos indivíduos estéreis das sete espécies analisadas. A insulina regula o metabolismo de açúcar e sua produção tem efeito direto no estado nutricional.

Os pesquisadores então escolheram estudar uma espécie de formiga que não possui formiga-rainha, mas na qual as formigas operárias alternam uma fase não-reprodutiva, em que alimentam as larvas, com uma fase reprodutiva, quando já não há mais larvas na colônia. Eles mostraram que a expressão de insulina em uma região do cérebro das formigas dependia da presença de larvas. Cada vez que as larvas eram retiradas da colônia, aumentava a expressão de insulina no cérebro, resultando na produção de mais ovos.  Também mostraram que, quando injetadas com insulina artificial, as formigas passavam a produzir ovos.

Ainda não se sabe como as larvas reprimem a produção de insulina nos adultos, levando à atrofia dos ovários. Mas como as condições nutricionais eram as mesmas, o resultado indica que a via de sinalização de insulina passou a ser usada para a comunicação entre larvas e adultos. Um hormônio que tinha uma função metabólica individual passou a participar na organização social, como se a colônia fosse um superorganismo composto não por células, mas por indivíduos.

A metáfora do superorganismo, explorada tantas vezes pelos estudiosos das eusociedades, ganhou ainda mais força com outro estudo recentemente disponibilizado em BioRxiv, mostrando que a geleia produzida por abelhas rainhas e operárias contém moléculas de RNA ativas que são passadas às larvas durante a alimentação.  Quando ingeridas, estas moléculas inibem a produção de certas proteínas até a vida adulta. Como as moléculas de RNA na geleia das operárias são diferentes das moléculas presentes na geleia produzida pelas rainhas, os autores sugerem que elas têm um papel na organização social da colmeia.

Durante a história da vida na terra, seres unicelulares originaram animais compostos por diferentes tipos celulares e cuja reprodução passou a depender de células especializadas. Nesta grande transição evolutiva a seres multicelulares, proteínas previamente existentes passaram a ser usadas para comunicação e adesão intercelular. A emergência de espécies eusociais mostra que neste jogo de reutilização de vias moleculares dá para ir ainda mais longe.

João F. Botelho (Yale University)

Para saber mais:

Chandra V, Fetter-Pruneda I, Oxley PR, Ritger AL, McKenzie SK, Libbrecht R, et al. Social regulation of insulin signaling and the evolution of eusociality in ants. Science. 2018;361(6400):398-402.

Maori E, Garbian Y, Kunik V, Mozes-Koch R, Malka O, Kalev H, et al. A transmissible RNA pathway in honey bees. bioRxiv. 2018.

Peters RS, Krogmann L, Mayer C, Donath A, Gunkel S, Meusemann K, et al. Evolutionary History of the Hymenoptera. Curr Biol. 2017;27(7):1013-8.