Genética – Darwinianas

Genômica caça-níquel

Usando um jargão científico, sites de empresas de genômica vendem a ideia de que análises genéticas podem dar informação sobre seu potencial atlético ou contribuir para sua vida amorosa. O que estão realmente fazendo é aproveitando-se da suscetibilidade das pessoas à ideia de que seus futuros estão escritos nos genes.

A genômica –o estudo do conteúdo de genomas—é uma aliada valiosa da medicina. Há inúmeras condições que afetam pessoas que são desafiadoras para fazermos diagnósticos com base somente em dados clínicos. Nesses casos, a detecção de uma mutação num gene específico pode contribuir para chegar a uma conclusão sobre um diagnóstico, identificar uma possível síndrome que acometa a pessoa e, dessa forma, ajudar o paciente e a família a planejar os cuidados e a conduta necessária. Contudo, nem todas as doenças beneficiam-se de análises genômicas, pois muitas tem uma base genética dita “complexa”, em que não há uma alteração genética que, individualmente, tenha um grande efeito. Além disso, muitas destas condições envolvem importantes influências ambientais. Para doenças como essas, que incluem a maioria das formas de diabete e doenças vasculares (para citar duas das que acometem o maior número de pessoas), a contribuição dos dados genômicos para o diagnóstico é geralmente bastante modesta.

Em paralelo aos desafios de implementar formas eficientes de usar a genômica na clínica médica, a última década assistiu à proliferação de testes genéticos entregues direto aos consumidores, muitos dos quais se propõem a atender a outros tipos de demanda: ajudar na vida amorosa, contribuir para desempenho esportivo, ou medir sua inteligência. Nesses casos, será que a genômica é capaz de entregar o que promete?

Comecemos pela www.soccergenomics.com, que se propõe a “libertar o jogador que existe dentro de você”. Com ela fará isso? Através de um “Teste de DNA de futebol”. Esse teste, de acordo com o site, lhe dará seu “relatório de futebol exclusivo”, que foca em atributos como “velocidade”, “resistência” e “flexibilidade”, entre outros. O relatório pontua o seu “desempenho genômico” para esses atributos. Assim, um cliente com “alto risco de lesão”, revelado a partir dos dados genômicos, será orientado a fazer treinamentos específicos. O relatório a seguir lista alimentos indicados, com base no perfil genômico (e consequente capacidade de metabolizar diferentes nutrientes e fontes de energia).

A DNAromance.com propõe-se a oferecer um serviço de “online dating” que seja “baseado em ciência”. O site anuncia que o serviço prevê a “química romântica entre pessoas usando marcadores de DNA que desempenham um papel na atração entre pessoas”. A geneparter.com vai na mesma linha, incluindo em seu site propaganda de seu algoritmo, que seria supostamente capaz de “determinar o nível de compatibilidade genética da pessoa em quem você está interessado”. Eles afirmam que “a probabilidade de relacionamentos amorosos de sucesso e de longa duração é maior em casais com alta compatibilidade genética”, definindo compatibilidade genética como aquilo que gera “um raro sentimento de química perfeita”. O que explicaria tal química? Seria “a resposta acolhedora do corpo quando sistemas imunes entram em harmonia e encaixam-se bem um ao outro”.

Será?

Vamos dar um passo atrás e nos perguntar: Há boa ciência sendo feita sobre a contribuição da genética para desempenho esportivo ou para atração entre pessoas?

Sim: bons cientistas, fazendo pesquisa séria, se debruçam sobre essas questões. Esses são temas legítimos e interessantes, que caem no domínio da genética humana e da biologia evolutiva. Sobre o desempenho atlético, alguns estudos identificaram variantes genéticas associadas à capacidade esportiva de alto desempenho. Muitas envolviam genes que contribuem para a formação de fibras musculares ou funcionamento das mitocôndrias, as organelas responsáveis por produzir as moléculas que constituem nossa fonte de energia química. Porém, há ressalvas: muitos desses achados não foram confirmados em estudos subsequentes. Além disso, vários achados resultam de estudos feitos em apenas uma região do mundo e que tiveram como foco atletas de alto rendimento. Consequentemente, é pouco provável que a variação genética analisada num jovem boleiro tenha a especificidade necessária para orientar sua estratégia de treinamento.

No caso da atração sexual, também há uma rica história de pesquisa séria. Em particular, genes do sistema imune chamados de HLA (ou antígenos leucocitários) contribuem em vários animais para sua capacidade de reconhecimento de parceiros, e há indicação de que ratos, camundongos e peixes são capazes de escolher parceiros com base no grau de dissemelhança genética em genes HLA. Por que as diferenças nesses genes seriam atrativas? O argumento é que a atração entre diferentes aumenta a chance de o filhote carregar uma diversidade maior de genes HLA (as diferentes versões contribuídas por cada um dos progenitores). Sendo o HLA um conjunto de genes que estão associados à resposta a patógenos, a diversidade maior num indivíduo seria vantajosa, pois aumentaria o espectro de patógenos dos quais ele pode se defender. Assim, a atração entre “diferentes” se justificaria –do ponto de vista evolutivo– pelos benefícios conferidos a uma eventual prole.

Mas os estudos com genes HLA encontraram de tudo: mulheres suíças preferem odores de homens com genes HLA diferentes dos que elas possuem; casais israelenses que têm diferenças genéticas nos genes HLA maiores do que pares que não são casais; mas também casais japoneses que não têm diferenças em genes HLA maiores do que pares que não são casais; ausência de diferenças aumentadas entre genes HLA numa amostra de mais de 3000 casais de diversas regiões do mundo; finalmente, há uma meta-análise (um estudo que reúne e interpreta vários outros estudos) afirmando que não há “nenhuma associação entre dissimilaridade em genes HLA e escolha de parceiros” e também que “o efeito de diferenças em genes HLA sobre a satisfação no relacionamento não foi significativa”.

Nenhum desses estudos sozinhos crava o papel da genética na escolha de parceiros em humanos como algo bem estabelecido. Tampouco, os resultados negativos indicam que é uma hipótese implausível que não merece ser estudada mais a fundo, com amostras maiores. Aqui, parece que seguiremos tendo que conviver com a dúvida. Em ciência – na verdade, em todo e qualquer conhecimento sobre o mundo – conviver com a dúvida é algo recorrente. A ciência toma a dúvida como um de seus motores: o planejamento de novos estudos muitas vezes é guiado para resolver questões que estudos anteriores não puderam resolver.

O problema, entretanto, é que a transformação de um ensaio genético em mercadoria vale-se de uma caricatura da ciência. As páginas de todos os sites citados acima estão repletas de referências a artigos e vangloriam-se de vender um produto ancorado na ciência. Porém, estão vendendo como conhecimento sólido e apoiado de maneira consensual algo que, na realidade, ainda é muito especulativo (o grau de importância da genética para atração em humanos) ou relevante para casos muito específicos, e não o público geral (o papel da genética no desempenho de alto rendimento).

Essa “forçada de barra” para promover um uso aparentemente lúdico da ciência, que parece servir como entretenimento, pode parecer inocente. Contudo, mais do que iludir os consumidores, esse uso da genômica reforça a ideia de que diferenças genéticas têm um papel primordial em definir quem você é, o que lhe atrai, qual seu potencial. Ela sinaliza que há em genes mais informação sobre o que lhe atrai numa pessoa do que em sua história de vida, um convite às avessas para o auto-conhecimento. Ele terceiriza até mesmo o sonho da posição em que um atleta quer jogar no time de futebol da escola, colocando ênfase muito longe das influências culturais e das referências pessoais que acompanham nossas vidas.

Num mundo em que as forças do mercado já influenciam de modo tão marcante a música que ouvimos, os filmes que vemos, a comida que comemos, o tratamento médico ao qual recorremos, eis que uma nova frente se abre. É o mercado promovendo a genética como um suposto elemento chave para desvendar o que nos atrai e para guiar nossos sonhos boleiros de criança.

Esse olhar da genética não parece enriquecer nossas vidas, nos trazer prazer, nos fazer refletir sobre nossos sonhos e desejos. Tampouco enfatiza a realidade biológica que conhecemos bem, que é o da importância de fatores ambientais em nossas escolhas e habilidades. Parece apenas uma genômica caça-níquel. É fruto de uma mercantilização da ciência, à qual infelizmente vários cientistas também aderem, uma busca que é menos por entendimento do que por mercadorias, por vezes mesmo às expensas da compreensão mais correta dos fenômenos. Genes não são destino e somente ignorando a complexidade do desenvolvimento e da experiência os testes genéticos podem se pôr a rivalizar com os videntes cujas propagandas vemos nos postes de nossas cidades, nesse tipo de vidência genômica.

Diogo Meyer

Universidade de São Paulo

Charbel Niño El-Hani

Universidade Federal da Bahia

Para saber mais

Richard Lewontin. “A tripla hélice: gene, organismo, ambiente”. Companhia das Letras, 2002.

Hans Radder. “The Commodification of Academic Research: Science and the Modern University”. University of Pittsburgh Press, 2010.

Nossa Família Cresceu

Descobertas recentes, como a do Homem Dragão (imagem) e o Homem de Nesher Ramla, trazem novas e desafiadoras perguntas sobre a origem de nossa espécie.

A visão clássica sobre a evolução de nossa espécie (Homo sapiens) considerava nossa origem no oriente africano subsaariano há cerca de 200 mil anos, seguida por uma dispersão acompanhada por diversificação dentro da África por mais de 100 mil anos. Há 60 mil anos teríamos então começado nossa jornada para os demais continentes, onde teríamos coexistido com uma espécie-irmã, os neandertais (Homo neanderthalensis), na Europa. Esses nossos parentes mais famosos, teriam se diferenciado de um ancestral comum ao nosso há cerca de 400 mil anos, enquanto nossa espécie seria derivada dessa mesma espécie comum que ainda habitava a África. Estudos indicam que essa espécie ancestral comum seria relacionada ao Homo erectus, que se originou na África há cerca de 1,8 milhões de anos, e coexistiu com humanos e neandertais até sua extinção, há cerca de 100 mil anos (Figura 1).

Figura 1. Origem, dispersão e coexistência das espécies Homo (Fonte).

Desde os anos 2000, foram incluídos no gênero Homo diferentes espécies que viveram no Pleistoceno médio e tardio, tais como H. floresiensis, descoberto em 2003 na Indonésia, os denisovanos identificados em 2010 na Sibéria, o H. naledi, descrito 2015 no sul da África; e o H. luzonensis, encontrado em 2019 nas Filipinas. Em 2010, com a possibilidade do estudo de genomas de espécimes extintos, a visão clássica sobre nossa origem foi substituída por uma mais ampla, que considera que as espécies derivadas de Homo erectus em diferentes continentes, como humanos, neandertais, e o então novo membro de nossa família, homem de Denisova, teriam não só coexistido, mas também cruzado e deixado descendentes (Figura 2). Nossa espécie, como única sobrevivente dessa tríade, carrega em seu genoma fragmentos do DNA de nossos primos extintos. Essas introgressões de material genético de outros Homo levou a uma série de vantagens adaptativas, principalmente na resposta a patógenos e na adaptação a grandes altitudes. Ao mesmo tempo, várias regiões do genoma humano apresentam ausência total desses fragmentos, o que poderia indicar uma seleção contra certas características predominantes em nossos correlatos. Interessantemente, a maioria dos genes encontrados nesses desertos de fragmentos de hominídeos extintos estão relacionados com reprodução e desenvolvimento do sistema nervoso.

Figura 2. Árvore filogenética mostrando as relações entre as espécies de Homo, e os cruzamentos entre humanos, neandertais e denisovanos. Embora a figura não represente uma miscigenação entre denisovanos e neandertais, ela é evidente em estudos genéticos recentes (ver https://darwinianas.com/2018/10/09/denny-a-menina-meio-neandertal-meio-denisovana/) (Fonte: The Economist).

Recentemente, novos achados paleontropológicos e genômicos têm mudado ainda mais a história da nossa espécie, principalmente em relação ao período e dinâmica da expansão fora da África, e subsequente contato com outras espécies de Homo, e ao período de origem dentro da África. Em relação ao período e local de origem do H. sapiens, uma série de crânios encontrados em Marrocos, ou seja, no noroeste africano ao norte do Saara, desloca em 100 mil anos para o passado e em milhares de quilômetros ao ocidente o que poderia ser considerado o berço dos humanos modernos. Por outro lado, estudos com DNA mitocondrial completo apontam para uma origem mais recente, e no sudoeste africano, tornando o quebra cabeça de nosso passado maior e mais incompleto.

No final de junho de 2021, nossa família aumentou outra vez, com a publicação de dois achados importantes: partes de crânios que parecem ser um mosaico entre neandertais e Homo arcaicos, encontrados do Oriente Médio, e um crânio extremamente robusto, muito similar aos Homo antigos, encontrado na China, ambos datados entre 120 e 140 mil anos antes do presente, e trazendo com suas descobertas mais perguntas do que respostas.

O indivíduo encontrado no Oriente Médio, chamado de homem de Nesher Ramla (ainda sem definição de espécie), apresenta mandíbula e dentes similares aos neandertais e crânio relacionado a espécies mais arcaicas (Figura 3). Esses ossos encontrados parecem estar relacionados a uma série de esqueletos incomuns encontrados na mesma região, abrangendo um período de 400 mil anos. Surpreendente, esses indivíduos de 120 mil anos parecem ter desenvolvido ferramentas muito parecidas com as dos humanos do mesmo período. E o mais importante: esse achado deslocaria a origem dos neandertais do norte da Europa para o Oriente Médio. O crânio chinês foi originalmente encontrado em 1930, mas só agora estudado em profundidade. Esse indivíduo, classificado como Homo longi (ou Homem Dragão), foi nomeado fazendo referência ao local em que foi encontrado, na Província de Heilongjiang, Long Jiang, que significa Rio do Dragão. O crânio encontrado é notavelmente grande quando comparado com outros indivíduos da mesma época, sendo maior que os dos humanos atuais (Figura 4), e apresentando potencialmente grande volume cerebral. No entanto, a classificação de uma espécie com base em apenas um registro ósseo é incomum e controversa. Os autores inferem que esse indivíduo seria uma espécie mais próxima de nossa espécie do que dos neandertais. Além disso, há controvérsias também sobre a grande variedade de espécies agrupadas como relacionados ao H. sapiens desde 2000, que poderia dificultar a classificação correta do Homem Dragão. Uma outra explicação mais viável para a presença desse espécime nessa região em um período tão remoto seria que esse indivíduo estaria relacionado com os primeiros neandertais que migraram para a Ásia, e que mais tarde poderiam ter originado o misterioso Homem de Denisova, do qual nenhum crânio completo ainda foi encontrado.

Figura 3. Fragmentos ósseos do homem de Nesher Ramla, encontrados no Oriente Médio, datados em 140 mil anos. (Fonte: dailymail.co.uk)

Figura 4. Crânio do Homem Dragão comparado com humano. (Fonte: cameroncolony.com)

As respostas sobre nossas origens ainda são escassas, e as perguntas têm se tornado mais complexas conforme novas espécies vem sendo encontradas e novos dados genômicos conseguem ser gerados. No entanto, algo importante a ser aprendido é que nossa história é muito mais intrincada do que se pensava e fortemente relacionada a diversas espécies que não prosperaram. Provavelmente, diferentes hominídeos se diferenciaram em diferentes regiões e muitos deles se relacionaram em si, tornado a linearidade na nossa origem cada vez menos crível. Éramos uma grande família que tomou diferentes ramos evolutivos ao longo do tempo e espaço.

Tábita Hünemeier

IB/USP

PARA SABER MAIS:

Walter Neves, Rui Murrieta e Miguel Rangel Junior (2015) Assim caminhou a humanidade. Editora Palas Athena, 320pp.

Adam Rutherford (2020) Livros dos Humanos: A história de como nos tornamos quem somos. Editora Record, 252pp.

Imagem: Reconstrução feita a partir do crânio do Homem Dragão.Fonte: https://ichef.bbci.co.uk/news/976/cpsprodpb/4E36/production/_119022002_realpic1jpeg.jpg

Por uma síntese evolutiva mais inclusiva: a Epigenética e a evolução do genoma

Um artigo de revisão publicado no início desse ano fez um apanhado das várias maneiras pelas quais os mecanismos epigenéticos estão associados não apenas aos padrões de expressão gênica mas também a mutações no DNA, influenciando em larga escala a maneira como os genomas evoluem.

Uma das buscas incessantes da Biologia é a da descoberta dos mecanismos evolutivos e suas respectivas contribuições para a diversidade dos organismos vivos. Desde Darwin, a seleção natural é, sem dúvida, um dos processos evolutivos mais importantes, mas a lista hoje é relativamente longa. Processos como a deriva gênica, as migrações e mutações, por exemplo, fazem parte dessa lista. E quanto mais estudamos, mais descobrimos outros processos importantes para entendermos como os organismos vivos evoluem.

Nas últimas três décadas, com a revolução nos métodos de sequenciamento de DNA, o estudo dos genomas se tornou possível em larga escala, inaugurando uma nova área de pesquisa biológica, a Genômica. Consequentemente, a pergunta “Como os genomas evoluem?” foi um questionamento natural para os pesquisadores desse novo campo. E diversos processos já foram identificados para explicar a evolução do genoma, tais como as duplicações completas de genomas (do inglês whole genome duplications), já discutidas em um post aqui no Darwinianas, a transposição dos elementos genéticos móveis e os rearranjos genômicos. Recentemente, os mecanismos epigenéticos, até então primariamente envolvidos no estabelecimento dos padrões de expressão gênica, se tornaram foco dos estudos sobre evolução do genoma. Discutiremos nesse post não apenas de que maneira os mecanismos epigenéticos podem influenciar a evolução dos genomas, mas também quais as principais implicações dessa descoberta para o nosso entendimento a respeito da evolução biológica em geral.

Antes de nos debruçarmos especificamente sobre a maneira pela qual os processos epigenéticos contribuem para a evolução do genoma, vamos entender o que quero dizer com processos epigenéticos. A Epigenética estuda as modificações químicas no DNA e nas proteínas a ele associadas sem, no entanto, resultar na modificação da sequência do DNA em si. Hoje conhecemos diversos mecanismos epigenéticos, e focarei em apenas dois dos principais: a metilação do DNA e as modificações das histonas, o principal grupo de proteínas associado ao DNA dos eucariotos, formando, através da associação DNA-histonas, o que chamamos de cromatina (Figura 1).

Figura 1 – Representação do DNA e do nucleossoma. (A) Uma representação da dupla hélice de DNA, enfatizando em cores, os nucleotídeos que formam a sequência do DNA. Os círculos pretos ressaltam os grupos metila (CH₃) associados a citosinas (C). (B) Visualização do nucleossoma, resultado da associação entre o DNA, em azul, e as proteínas histonas, em vermelho. Note como as histonas projetam “caudas” para além do DNA (setas). Essas caudas são as regiões onde ocorrem as modificações das histonas, alterando assim a interação dessas proteínas com o DNA.

A metilação do DNA ocorre geralmente por meio da adição de um grupo metila (CH₃) a citosinas, apesar de hoje sabermos que outros nucleotídeos também podem sofrer metilação. Quando essa metilação ocorre perto de genes, estes são, em geral, silenciados, ou seja, têm a sua expressão significativamente reduzida. Outro tipo de marca epigenética ocorre por modificação química das “caudas” das proteínas histonas, como mostra a Figura 1B. Variados grupos químicos podem ser adicionados as histonas, com consequências diversas para a expressão dos genes localizados na proximidade. A explicação mais aceita para o efeito dessas modificações nos padrões de expressão gênica se deve à força de atração entre as histonas e o DNA: quando a atração é forte, ela dificulta o acesso ao DNA da maquinaria de transcrição, primeiro passo para a expressão gênica. O inverso também é verdadeiro: quando a associação é mais fraca, o DNA fica mais accessível e os genes ali presentes são, em geral, mais expressos.

Exatamente por não afetar a sequência de nucleotídeos do DNA, os mecanismos epigenéticos sempre estiveram associados ao estabelecimento dos padrões de expressão gênica e raramente foram implicados em mecanismos capazes de explicar a evolução do genoma em si. Um artigo publicado recentemente, no entanto, nos ajudou a desafiar essa ideia, através da apresentação do que sabemos a respeito do papel dos mecanismos epigenéticos na alteração da sequência de nucleotídeos do DNA, influenciando, direta e indiretamente, a evolução do genoma. Em geral, esses mecanismos estão envolvidos na evolução do genoma ao menos de três formas: (1) por afetar os processos de mutação e reparo do DNA, (2) por alterar a atividade dos elementos móveis do genoma, e (3) por influenciar a retenção de genes duplicados no genoma.

Há muito tempo sabemos que a metilação do DNA não apenas interfere nos padrões de expressão gênica, mas pode atuar também como agente mutagênico. As regiões metiladas do DNA apresentam taxas de mutações mais elevadas quando comparadas a outras regiões não metiladas do mesmo DNA. Sabemos também que as citosinas metiladas são mais susceptíveis a um processo de mutação conhecido como desaminação espontânea, resultando na sua modificação para uma timina (C  T). Com o tempo, essa aumentada taxa de mutação resulta na redução de citosinas no DNA e parece não ocorrer de maneira uniforme no genoma. Além disso, o posicionamento dos nucleossomas no DNA também afeta as taxas de mutação ao longo do genoma. Sabemos que DNA ligado fortemente a histonas é mais estável e apresenta menores taxas de mutação do que regiões onde o DNA liga-se apenas fracamente a essas proteínas. A explicação para essa diferença está na associação entre o grau de interação DNA-histonas e expressão gênica, como explicado acima. O primeiro passo da expressão gênica é a transcrição, a produção de uma molécula de RNA mensageiro a partir do gene localizado no DNA. Para que isso aconteça, no entanto, o DNA, normalmente fita dupla, precisa se abrir em fita simples, permitindo assim o acesso da maquinaria de transcrição. E DNA de fita simples está sujeito a mutações em uma frequência mais elevada do que o DNA de fita dupla. Além disso, o posicionamento dos nucleossomas e a força de interação DNA-histonas interfere também no acesso ao DNA das enzimas de reparo do DNA.

Além disso, mecanismos epigenéticos são eficientes em inibir o movimento dos elementos genéticos móveis. Os elementos genéticos móveis podem interromper a atividade de um gene ou alterar a sua expressão, a depender do local onde um elemento móvel seja inserido no genoma. Por inibir o movimento dos elementos genéticos móveis, os mecanismos epigenéticos controlam, ao menos em parte, mutações derivadas do movimento desses elementos. E acreditamos hoje que alguns dos mecanismos epigenéticos promoveram um aumento do fitness como resultado da sua capacidade de suprimir o movimento dos elementos móveis no genoma e foram, portanto, favorecidos pela seleção natural.

Talvez a contribuição mais fascinante dos mecanismos epigenéticos para a evolução do genoma esteja na sua influência sobre a retenção de genes duplicados. Não há dúvidas de que a duplicação gênica é um importante processo evolutivo, além de ser um fenômeno bastante comum em praticamente todos os genomas estudados até hoje. E devido à redundância funcional entre o gene duplicado e o gene original, um resultado comum da duplicação gênica é o acúmulo de mutações que tornam uma das cópias não funcional. Assim, um dos passos principais para a manutenção de genes duplicados no genoma é a retenção inicial das duas cópias logo após a duplicação. E os processos epigenéticos fornecem um mecanismo pelo qual o silenciamento de genes duplicados pode proteger esses genes da seleção natural, aumentando sua probabilidade de retenção. Marcas epigenéticas são capazes de reduzir a expressão dos genes duplicados, prevenindo também a produção de um possível fenótipo com efeitos negativos sobre o fitness, isto é, sobre o sucesso reprodutivo do indivíduo. Os dados experimentais até então apoiam essa ideia: os padrões epigenéticos de genes duplicados e de genes de cópia única são distintos, e entre os genes duplicados, uma das cópias frequentemente exibe uma maior quantidade marcas epigenéticas, o que resulta também em diferenças na expressão das duas cópias.

Quanto mais nos debruçamos sobre os genomas dos vários organismos, hoje já sequenciados, percebemos a importância dos mecanismos epigenéticos na produção dos padrões evolutivos que observamos em seus genomas. Os mecanismos epigenéticos estão envolvidos não apenas no estabelecimento de padrões de expressão gênica, mas também na evolução molecular dos eucariotos. Precisamos, assim, de uma visão da evolução orgânica que seja abrangente o suficiente para levar em consideração os mecanismos epigenéticos, assim como vimos fazendo nas últimas décadas com os mecanismos do desenvolvimento. Não se trata, assim, de negar os mecanismos evolutivos já bastante estabelecidos, como a seleção natural ou a deriva genética, mas sim, como sugeriram Danchin e colaboradores, de construir uma síntese evolutiva ainda mais inclusiva.

Ana Almeida

California State University East Bay (CSUEB)

Para saber mais:

Entrevista com a cientista Eva Jablonka, na Revista do Instituto Humanitas Unisinos On-line. 2009. Epigenética e a teoria da evolução: suas compatibilidades.

Danchin E, Pocheville A, Rey O, Pujol B, Blanchet S. 2019. Epigenetically facilitated mutational assimilation: epigenetics as a hub within the inclusive evolutionary synthesis. Biol. Rev. 94, 259–282.

Feng JX, Riddle NC. 2020. Epigenetics and genome stability. Mamm. Genome 31, 181–195.

Makova KD, Hardison RC. 2015 The effects of chromatin organization on variation in mutation rates in the genome. Nat. Rev. Genet. 16, 213–223.

Schrader L, Schmitz J. 2019. The impact of transposable elements in adaptive evolution. Mol. Ecol. 28, 1537–1549.

Percharde M, Sultana T, Ramalho-Santos M. 2020. What doesn’t kill you makes you stronger: transposons as dual players in chromatin regulation and genomic variation. Bioessays 42, 1900232.

Costela de Adão ou cromossomo de Eva? As diversas formas de se criar dois sexos distintos

A reprodução sexual surgiu há mais de 1,2 bilhão de anos, sendo quase universal entre os eucariotos. Seu papel principal é misturar o material genético de diferentes indivíduos. A reprodução sexual de muitos organismos multicelulares levou à evolução de gametas de diferentes tamanhos e à evolução de dois sexos distintos. Apesar do resultado da determinação sexual —diferenciação em machos ou fêmeas— ser muito conservada, os caminhos adotados por cada espécie podem ser muito diferentes.

A curiosidade sobre as origens dos diferentes sexos deve ser quase tão antiga quanto a nossa percepção das diferenças morfológicas entre machos e fêmeas. As explicações foram muitas ao longo do tempo. Aristóteles propôs que indivíduos do sexo masculino eram caracterizados pela abundância do elemento fogo, enquanto indivíduos do sexo feminino eram caracterizados pela abundância de água e, portanto, a temperatura determinaria o sexo. A partir disso, também foi proposto que os embriões que se desenvolviam no lado direito do útero, dito o lado mais quente, tornavam-se machos e aqueles que se desenvolviam no lado esquerdo, fêmeas. Passaram-se mais de dois mil anos até que Hermann Henking observasse, em 1891, um cromossomo com comportamento peculiar em um hemíptero (percevejos) do gênero Pyrrhocoris. Henking notou que algumas células continham 12 cromossomos e outras continham 11, o que parecia uma contradição ao conceito da constância do número dos cromossomos para uma dada espécie. O cromossomo, chamado de acessório posteriormente, era diferente. Ele era o único cromossomo não pareado na metáfase da meiose. Durante a anáfase, os cromossomos se dividiam (ou separavam-se), mas isso não acontecia para esse cromossomo, que se movia como uma única unidade para uma das duas novas células. Henkins se referiu ao cromossomo diferente como elemento X (elemento desconhecido), pois ele não sabia classificá-lo e não fez associação deste elemento com a determinação do sexo. Clarence Erwin McClung, Edmund Beecher Wilson e Nettie Maria Stevens foram os primeiros a propor que os cromossomos acessórios determinavam o sexo. Wilson e Stevens descobriram dois diferentes sistemas de determinação cromossômica do sexo, XX/XY e XX/XO. Logo o sistema de aves, borboletas e mariposas, ZZ/ZW, também foi descoberto, assim como sistemas sem nenhuma diferença aparente nos cromossomos. Ainda não se sabia, no entanto, o que tornava aqueles cromossomos especiais. Até a descoberta dos genes de determinação sexual.

Em organismos-modelo, a determinação sexual é iniciada por um gene principal que ativa a cascata de diferenciação em machos ou fêmeas (gene Sry em mamíferos, gene Sxl em drosófila, tra em diversos insetos e xol-1 em Caenorhabditis elegans, por exemplo). São genes que codificam fatores de transcrição que, quando expressos, ativam genes efetores que levam ao desenvolvimento de estruturas de machos ou de fêmeas. Os cromossomos do sexo heterogamético (aquele que possui dois cromossomos diferentes) evoluem a partir de autossomos que são inicialmente idênticos e param de recombinar após adquirir um gene de determinação sexual. Havendo recombinação entre os cromossomos, a seleção pode agir independentemente em cada mutação, mas na falta dela, há uma redução na eficiência da seleção que age no cromossomo inteiro (tema já discutido aqui no Darwinianas). Um efeito colateral comum da recombinação reprimida nos cromossomos Y e W, por exemplo, é a perda da maioria de seus genes. Isso acontece em inúmeros grupos animais, incluindo mamíferos, pássaros, cobras e insetos. Nos casos mais extremos, o Y ou W é totalmente perdido, resultando nos sistemas X0 (como grilos e gafanhotos, por exemplo) e Z0 (algumas mariposas).

Apesar dessas observações em muitos organismos-modelo, fica cada vez mais claro que diversos mecanismos para determinação do sexo evoluíram independentemente (como revisado por Bachtrog e colaboradores). Répteis como crocodilos e tartarugas e alguns peixes têm determinação sexual dependente de temperatura; larvas de um verme do gênero Bonellia só se desenvolvem como machos se tiverem o encontro com uma fêmea; algumas plantas e animais mudam de sexo durante sua vida em resposta a estímulos externos. A evolução desses mecanismos é tão rápida que é possível observar diferentes mecanismos atuando dentro de uma mesma espécie (em sapos e peixes, por exemplo). Na mosca doméstica, a determinação sexual é poligênica. Há um gene determinante do desenvolvimento de machos no cromossomo Y (fator M) e machos, em geral, são XY^M e fêmeas são XX. No entanto, foram observados machos XX em algumas populações. Esses machos carregavam uma cópia do fator M em um dos autossomos (A^M).

Em mamíferos, no entanto, com a observação de uma grande variedade de organismos, o sistema XY parecia ser conservado. Os cromossomos sexuais dos mamíferos evoluíram há mais de 150 milhões de anos a partir de um par autossômico no ancestral comum de mamíferos placentários e marsupiais. O cromossomo Y, por um lado, sofreu uma importante degeneração e menos de 5% dos genes permaneceram no cromossomo. Em roedores, dez genes são geralmente encontrados e apenas cinco genes são comuns a todas as espécies com cromossomos Y sequenciados (incluindo o gene Sry). O cromossomo X, por outro lado, tem mais de 90% de seu conteúdo gênico conservado em mamíferos. O roedor Microtus oregoni é uma rara exceção dentro do grupo. M. oregoni tem dois cromossomos sexuais, X e Y, que não são homólogos aos demais cromossomos sexuais de mamíferos. Curiosamente, número de cromossomos sexuais é diferente entre as células germinativas diplóides e as células somáticas e a distribuição dos cromossomos sexuais entre os tipos de células é invertida em machos e fêmeas: fêmeas têm cromossomos sexuais emparelhados nas células germinativas (2n = 18, XX) e não emparelhados em células somáticas (2n = 17, X0), enquanto os machos têm cromossomos sexuais emparelhados em células somáticas (2n = 18, XY), mas um único cromossomo desemparelhado nas germinativas (2n = 17, Y0). Assim, o macho produz gametas portando um cromossomo Y ou nenhum cromossomo sexual.

Para desvendar os mecanismos subjacentes a esse novo sistema de determinação, pesquisadores sequenciaram e montaram o genoma de M. oregoni. Esse genoma não continha um cromossomo homólogo ao Y de outros mamíferos, mas oito dos 10 genes observados no Y de roedores foram encontrados no cromossomo X montado de M. oregoni. A expressão desses genes era observada tanto em machos como em fêmeas, ao contrário de espécie irmã, Microtus longicaudus, cuja expressão era restrita aos machos. Ou seja, a reorganização do genoma de M. oregoni fez com que genes que estavam restritos aos machos por 150 milhões de anos passassem a ser expressos nas fêmeas!

Eles então fizeram um teste para estimar quantas cópias de cada tipo de cromossomo estavam presentes nos indivíduos. Para isso, quantificaram o número relativo de moléculas sequenciadas (cobertura) derivadas de autossomos e cromossomos sexuais em células somáticas de machos e fêmeas. Se as células somáticas de machos fossem XY e de fêmeas X0, seria esperado observar cromossomos sexuais com metade da cobertura de cromossomos autossômicos (já que as células somáticas possuem duas cópias de cada um deles). Como esperado, a cobertura do X em fêmeas era metade daquela observada para os autossomos, mas isso não foi observado para os machos. Neles, cobertura dos cromossomos sexuais não era diferente da cobertura dos autossomos. Essa foi uma das evidências que levaram à conclusão de que machos não possuíam um X e um Y, mas sim dois cromossomos X, um com herança paterna, X^P, e outro com herança materna, X^M.

O mecanismo de inativação de um dos cromossomos também foi observado nos machos, guardando muita semelhança com mecanismo de silenciamento do X extra de fêmeas de outros mamíferos. Em M. oregoni, a inativação não é aleatória. Em todos os casos, o cromossomo silenciado era o de origem paterna, X^P. A presença de genes derivados de Y em ambos os sexos e a substituição do cromossomo Y ancestral por um segundo cromossomo X em machos de M. oregoni poderiam ser explicadas pelo movimento dos genes do Y para o X, seguido pela perda do cromossomo Y. Foram encontradas evidências de fusão do Y ancestral aos novos cromossomos X^P e X^M. Um outro resultado surpreendente foi a detecção de várias cópias do gene determinante do sexo maculino, Sry, no X^M, com herança materna.

Esses resultados revelam um padrão de transformação de um cromossomo sexual que era anteriormente desconhecido nos mamíferos: M. oregoni perdeu seu cromossomo Y e machos possuem dois cromossomos X com pedaços do Y ancestral, X^PX^M. Surpreendentemente, genes ancestrais masculinos podem ser acomodados em genomas de fêmeas e indivíduos com cariótipo X^M0 possuem cópias do gene determinante do sexo maculino, Sry, e expressão de genes derivados do Y. Esse é um mistério ainda a ser respondido: como esses indivíduos evitam a masculinização e se desenvolvem como fêmeas férteis? É possível que ainda encontremos outros sistemas surpreendentes de determinação sexual na natureza e eles poderão nos ajudar a compreender as mudanças cromossômicas subjacentes às diversas formas de se criar dois sexos distintos.

Tatiana Teixeira Torres (USP)

Para saber mais:

– Ilona Miko (2008) Sex chromosomes and sex determination. Nature Education, 1, 108.

Revisão em inglês sobre a descoberta dos cromossomos sexuais e uma breve descrição de mecanismos cromossômicos de determinação sexual em diversas espécies.

– Laura Hake & Clare O’Connor (2008) Genetic mechanisms of sex determination. Nature Education, 1, 25.

Nessa revisão, também em inglês, o foco está nos mecanismos moleculares de diferenciação sexual, com a descrição dos processos e genes envolvidos no desenvolvimento dos indivíduos dos diferentes sexos.

Crédito da imagem: “O cromossomo Y é pequeno em comparação com o X, mas é necessário para manter os níveis de alguns genes altos o suficiente para que os mamíferos sobrevivam”. ANDREW SYRED/SCIENCE SOURCE

DNA migrante na diversidade e na doença

Além de desbravar novos territórios, os movimentos migratórios humanos trazem consigo uma bagagem muito diversa. Não estamos falando somente de objetos pessoais ou de tradições culturais – as migrações também introduzem variações genéticas pré-existentes, inclusive algumas associadas a doenças. Quais são os impactos dessa introdução de variantes genéticas em populações miscigenadas, como a brasileira? É o que vamos discutir hoje.

A história da humanidade sempre foi marcada pela presença de doenças. Obviamente, quando olhamos para as pandemias de patologias infectocontagiosas, o impacto sobre a sociedade é visível, e seu curso deixa marcas profundas que podem perdurar por séculos. Afinal, milhares ou milhões de mortes são consequências que ficam registradas como uma herança sombria para nos lembrar ao que podemos estar sujeitos. Ao mesmo tempo, a eclosão de catástrofes sanitárias funciona como um motor que empurra as ciências biomédicas no caminho das descobertas sobre os mecanismos responsáveis pelas doenças e das buscas pelos tratamentos. Continue Lendo “DNA migrante na diversidade e na doença”

Fertilização em animais e plantas: as semelhanças são muito mais do que meras coincidências

Estudo recente revela que plantas e animais utilizam mecanismos semelhantes para garantir que a fertilização ocorra de maneira adequada, dando origem a um zigoto viável.

A reprodução sexuada tem um papel importante na manutenção das linhagens evolutivas da grande maioria dos animais e das plantas. Através da reprodução sexuada, gametas se fundem para a produção de um novo organismo que possui uma mistura do material genético dos pais. Durante a reprodução sexuada, a fusão dos gametas materno e paterno, ou fertilização, é uma etapa essencial para a produção de um zigoto viável, e é controlada, em plantas e animais, por vários mecanismos que aumentam as chances de que esse processo ocorra de forma adequada. Sabemos bastante a respeito dos processos que regulam a fertilização em animais, porém, muitos dos mecanismos envolvidos na fertilização de plantas ainda são desconhecidos. Na grande maioria dos animais, a fertilização resulta na penetração de apenas um gameta masculino (esperma) no gameta feminino (óvulo), fenômeno chamado de monospermia. Alguns grupos animais, incluindo pássaros, répteis e anfíbios, exibem polispermia fisiológica, fenômeno no qual vários gametas masculinos são capazes de penetrar o gameta feminino. No entanto, mesmo durante a polispermia fisiológica, apenas o núcleo de um único gameta masculino é capaz de fundir com o núcleo do óvulo, garantindo assim a reconstituição do genoma da espécie e a formação de um zigoto viável. Continue Lendo “Fertilização em animais e plantas: as semelhanças são muito mais do que meras coincidências”

Com a evolução não se brinca

Os vírus, assim como outros seres vivos, evoluem. Nesse processo, a seleção natural pode torná-los mais infecciosos, mais resistentes a drogas, ou mais capazes de burlar as vacinas. As ações que nós tomamos podem influenciar a chance de o processo evolutivo tomar esse rumo indesejável.

O material genético do coronavírus que hoje circula pelo mundo causando a COVID tem várias diferenças em relação àquele que começou a se espalhar no final de 2019. Essa transformação resulta de mutações, que são erros que ocorrem quando o material genético é copiado. Algumas das mutações que surgiram se tornaram comuns. As linhagens do coronavírus, como a P.1, que se torna cada vez mais comum no Brasil, são definidas pela combinação de mutações que acumularam. A mudança na composição genética de uma espécie ao longo do tempo é uma forma de definir a evolução. Assim como outros seres vivos, o vírus evolui.

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Evolução pode ocorrer sem seleção natural?

De acordo com a Teoria Neutra, desenvolvida há mais de 50 anos, evolução sem seleção seria comum. Essa ideia ainda é apoiada nos dias atuais? Assista à entrevista feita por Diogo Meyer com o biólogo Carlos Schrago, em que discutem o legado que a teoria neutra nos deixou.

Por muito tempo, a seleção natural foi vista como o principal mecanismo capaz de gerar transformação evolutiva. Para arquitetos da síntese evolutiva moderna, como Ernst Mayr (1904-2005) e George Gaylord Simpson (1902-1984), o estudo da seleção ocupava um papel central na biologia evolutiva.

Na década de 1960 essa visão foi desafiada (conforme discutido num post de Tatiana Torres, aqui no Darwinianas). Num trabalho publicado em 1968, o biólogo Motoo Kimura (1924-1994) lançou as bases da Teoria Neutra da Evolução Molecular. De acordo com a Teoria Neutra, a maioria das mudanças que ocorre em nível molecular é consequência de um fenômeno aleatório, a deriva genética, e não da seleção natural.

A teoria neutra trouxe uma nova perspectiva para a biologia, prevendo que genes menos importantes para a sobrevivência dos organismos evoluiriam de modo rápido, pois poderiam acumular mutações aleatórias. Os genes importantes, por outro lado, seriam conservados, pois mutações não seriam toleradas. Para a teoria neutra, quando há muita mudança temos indício de fenômenos aleatórios, não de seleção.

Essa teoria de mais de 50 anos ainda é importante nos dias de hoje? Qual seu legado para a forma como os cientistas pensam? Numa conversa com Diogo Meyer, o biólogo Carlos Schrago, da Universidade Federal do Rio de Janeiro, examina quanto o modo de pensar introduzido pela Teoria Neutra ainda segue conosco.

Diogo Meyer (USP)

Para saber mais:

Lendo a história do Brasil nos genomas brasileiros

O contato com os europeus e a colonização do assim chamado Novo Mundo levou ao extermínio em massa dos nativos americanos e ao ocultamento da maior parte da sua história, principalmente do período pré-contato. Estudos tem conseguido recuperar antigas migrações nativas brasileiras, bem como aspectos da história pós-contato dessas populações usando dados genômicos.

Atualmente, o Brasil é o país com maior diversidade linguística nativa, concentrando mais de 150 línguas somente na região amazônica. No entanto, a distribuição tanto das línguas faladas quanto dos povos indígenas é hoje muito diferente daquela originalmente encontrada pelos exploradores portugueses no século XV. Nessa época, grande parte da população nativa brasileira (cerca de 900 mil, ou 1/3 do total) vivia na costa atlântica e fazia parte de sociedades complexas. Assim como os biólogos fazem com os seres vivos, os linguistas também utilizam um processo de classificação e nomenclatura das línguas, criando uma classificação hierárquica que vai desde as línguas, passando pelas famílias linguísticas até chegar aos troncos linguísticos. A maioria dos nativos da costa brasileira falava uma língua derivada das línguas amazônicas do tronco Tupí, caracterizadas como o ramo costeiro da família Tupí-Guaraní.

Ao longo do processo de colonização do Brasil pelos portugueses, as populações litorâneas foram gradativamente extintas, por meio de processos de escravização, introdução deliberada ou não de doenças, desterritorialização, deterioração dos meios de subsistência e guerra. Restam hoje apenas pequenas comunidades autodeclaradas indígenas as quais não possuem mais falantes de nenhuma língua nativa. Em um trabalho recente, estudamos uma dessas populações para responder a duas questões principais: Seria essa população, autodeclarada como Tupiniquim, uma representante dos índios do litoral na época da conquista europeia? Quais rotas os Tupí Amazônicos teriam seguido para chegar à costa atlântica e ao sudoeste do Brasil?

Por meio das informações genômicas desta população Tupiniquim, atualmente miscigenada com povos de origem Europeia e Africana, desvendamos alguns aspectos da história recente e antiga do Brasil. Neste sentido, resgatamos as relações de parentesco entre diferentes grupos indígenas atuais, eventos demográficos, movimentos populacionais e datamos os períodos onde a miscigenação ocorreu de forma mais intensa. Além disso, pudemos estimar o número de indivíduos formadores da população Tupiniquim há mais de 500 anos.

Primeiro, examinamos a variação genética da população Tupiniquim em comparação com os de outros nativos americanos ao lado de europeus e africanos, e descobrimos que seus genomas eram predominantemente nativos americanos (o que não é comum em populações miscigenadas brasileiras). Em seguida, usamos os outros componentes (europeus e africanos) do genoma para estimar quando teriam ocorrido os principais eventos de miscigenação entre esses nativos e os outros grupos. Nossos resultados mostraram que esses eventos massivos de miscigenação foram consistentes com os principais eventos históricos da escravidão indígena (Ciclo do Ouro; século 18), com a chegada da família real ao Brasil, o que intensificou o tráfico de africanos escravizados ao país bem como o povoamento da costa, e por último, com a abolição da escravatura, que impulsionou a migração europeia (principalmente italiana) para o Novo Mundo. Além disso, estimamos que o tamanho da população Tupiniquim em 1.500 estaria em torno de 100.000 indivíduos, mostrando a importância desse povo no período pré-contato e colonial. Além disso, de acordo com nossa estimativa baseada em dados genéticos, o colapso dessa população se deu há aproximadamente sete gerações, período muito próximo ao encontrado no registro histórico (em 1877 foram registrados apenas 55 Tupiniquim no Brasil).

Utilizando apenas a porção indígena dos genomas desses indivíduos, pudemos mostrar que eles não apresentavam evidências de miscigenação com outros grupos indígenas brasileiros, e se relacionavam fortemente com os grupos Tupí-Guaraní do oeste da Amazônia. Com base nisso, pudemos inferir que o grupo Tupiniquim faz parte do extinto ramo costeiro do Tupí. Por fim, construímos e testamos modelos para tentar entender a história da população Tupí desde sua origem até a expansão por grande parte da América do Sul. Para tanto, nos embasamos em hipóteses baseadas principalmente em evidências arqueológicas e linguísticas sobre como a expansão Tupí se desdobrou do oeste da Amazônia ao Atlântico e ao sudoeste do Brasil (Figura 1). A primeira hipótese, baseada em dados linguísticos e paleoambientais, afirma que os Tupí se deslocaram da Amazônia em direção ao sudoeste do continente até o Trópico de Capricórnio, e lá uma parte dessa população rumou para o leste dando origem aos Tupí costeiros, e outra permaneceu no oeste originando as população Guaraní. De acordo com essa hipótese, os Tupí eram caçadores-coletores que se dispersaram para outra região do continente devido a mudanças climáticas que reduziram a região de floresta tropical. De acordo com a segunda hipótese, os dois ramos do Tupí (sul e costeiro), teriam se separado ainda na Amazônia, e rumado de maneira independente para sul e leste. Neste contexto, esses grupos Tupí seriam ceramistas e agriculturalistas incipientes que saíram da Amazônia em busca de terras de várzea férteis. A hipótese da separação ainda na Amazônia é evidenciada pelas diferenças na confecção de cerâmicas pelos dois grupos Tupí em relação aos grupos ceramistas Tupí amazônicos.

Figura 1. Hipóteses sobre a expansão dos povos Tupí a partir da Amazônia.

Nossos dados corroboraram a segunda hipótese,segundo a qual os falantes do Tupí eram agricultores incipientes e se expandiram da Amazônia em busca de novas terras para cultivar, movendo-se para o leste até a foz do rio Amazonas e depois seguindo a costa atlântica brasileira. De forma independente, uma segunda expansão foi para o sul e teria originado os povos Guaraní do Sul do Brasil, Paraguai e Argentina. Nossos resultados também apontaram para uma migração antiga da Mesoamérica para as terras baixas da América do Sul, e que provavelmente foi importante para diferenciar os Tupí do Sul (Guaranís do Brasil, Paraguai e Argentina) dos outros grupos Tupí (Amazônicos e remanescentes costeiros). Essa migração provavelmente ocorreu há cerca de 1500 anos, contudo não necessariamente representa uma ligação direta entre estas duas regiões, podendo indicar que o isolamento entre as populações Andinas e das terras baixas ao leste não fosse absoluto.

Nosso estudo recuperou a história milenar de populações indígenas brasileiras virtualmente extintas durante a colonização europeia. Ao estudar as informações genômicas desses indivíduos, fomos capazes de reconstruir a história antiga e recente destes povos, ainda hoje continuamente ameaçadas de extinção e pelo apagamento de suas culturas e identidades.

Marcos Araújo Castro e Silva

Tábita Hünemeier

IB/USP

PARA SABER MAIS:

Salzano FM (2019) The Amerindian Microcosm: Anthropology, Comparative History, Ecology, Genetics and Evolution. Cambridge Scholars Publishing, 607 pp.

Fonte da Imagem de abertura: Retrato de indígenas brasileiros

O que a evolução do córtex de hominíneos tem a ver com a duplicação de pedaços de cromossomos?

Ao estudar novos genes que surgiram em nossa linhagem, cientistas estão desvendando como o seu surgimento pode ter influenciado o tamanho do nosso cérebro.

Na história do estudo do cérebro, não há estrutura mais estudada do que o córtex cerebral. Uma das razões é que o nosso córtex cerebral é particularmente grande quando comparado ao de outros grandes primatas. É no córtex que acontece boa parte do processamento necessário para a nossa cognição. Assim, entender de onde vem esse córtex diferente que nós temos pode ajudar a explicar as origens desse macaco pensador. Mas até muito recentemente, nós não tínhamos muitas pistas sobre os mecanismos que levaram ao desenvolvimento deste córtex maior. Tudo mudou quando descobrimos, há menos de dez anos, algumas duplicações de pedacinhos de nossos cromossomos. Mas para entender a importância destes pedacinhos, precisamos primeiro olhar como se forma o córtex cerebral.

O córtex cerebral, como qualquer outra estrutura do sistema nervoso central, se forma a partir do tubo neural. O tubo neural é um folheto de células em divisão. Em um primeiro momento, estas células se dividindo não se diferenciam, são células tronco neurais, com capacidade de originar neurônios e células da glia. Depois de um tempo, algumas células deixam o ciclo celular, começam a se diferenciar e migram das porções mais internas do tubo em direção ao seu exterior

Figura 1: Representações do desenvolvimento do córtex em três momentos. À esquerda, a placa cortical mais jovem, no qual as células são, em sua maioria, células tronco neurais, próximos ao centro do tubo (abaixo). Quanto mais progride o desenvolvimento, mais células param de se dividir e se diferenciam em neurônios (acima). Esta migração contínua de novas células acaba por aumentar a espessura do córtex.

Durante o desenvolvimento, as paredes do tubo neural vão ganhando espessura, acrescentando mais e mais camadas. Após a sua migração, parte das células se diferencia em neurônios e outra parte em células da glia. Os neurônios então começam a emitir prolongamentos que podem se conectar com alvos próximos ou muito distantes. É por conta destas conexões à distância que se forma o que chamamos de substância branca, grandes regiões do nosso cérebro dedicadas à passagem de cabos conectores, os axônios. Todos estes fenômenos podem levar a um córtex maior. Se cada célula tronco neural se dividir mais vezes, gerando mais neurônios e/ou glia, estas células a mais ocuparão mais espaço. Se os neurônios formarem mais conexões, elas ocuparão mais volume e a substância branca irá também aumentar. Muitas espécies de mamíferos possuem um córtex tão grande e extenso que ele se acomoda à caixa craniana por meio de dobras em estruturas que chamamos de sulcos e giros. Qualquer modificação na expressão de moléculas que regulem estes fenômenos tem o potencial de gerar uma catástrofe, como malformações cerebrais, mas também modificações que são novidades sobre as quais a seleção natural pode operar, levando a alterações, por exemplo, na capacidade cognitiva da espécie.

As técnicas de sequenciamento de DNA sofreram uma grande revolução no começo deste século com a chegada das técnicas de sequenciamento de nova geração, do inglês next generation sequencing. Nesta tecnologia, o genoma é quebrado em pequenas sequências de DNA que são sequenciadas várias vezes. Nestas várias vezes, a mesma sequência aparece às vezes associada com nucleotídeos mais abaixo na cadeia e às vezes com nucleotídeos mais acima. Combinando a informação sobre estas relações de vizinhança, podemos montar um quebra cabeça para obter a sequência toda. Obviamente ninguém monta um genoma com bilhões de nucleotídeos no olho. Para isso, um grande esforço de desenvolvimento de ferramentas de bioinformática foi criado. Mas mesmo com todas estas ferramentas, o montar do quebra cabeça pode ser especialmente desafiador quando estas sequências são muito repetitivas ou duplicadas. Uma das soluções foi voltar a técnicas antigas para realizar o sequenciamento de cadeias de nucleotídeos longas. A outra foi investir em algoritmos melhores, à medida que fomos aprendendo sobre estas falhas. Assim, apesar de termos o primeiro genoma humano desde 2003, foi somente em 2014 que conseguimos detectar duplicações de um grupo importante de genes para os nossos cérebros. E esses genes duplicados deram o que falar.

Hoje em dia, além de termos muitos genomas de seres humanos sequenciados, temos também genomas de grandes macacos, como chimpanzés e gorilas, e grandes pedaços de genomas de hominíneos extintos, como Neandertais. A partir da comparação entre estes genomas, podemos detectar quais genes foram duplicados em nossa linhagem. Dentre os genes encontrados, alguns são expressos durante o desenvolvimento do córtex cerebral e são, assim, possíveis fontes de novidades evolutivas nessa estrutura. Isso porque hoje sabemos que o gene duplicado não sofre as mesmas pressões seletivas para manter as funções desempenhadas pelo gene ancestral. Nele pode haver modificações que eventualmente criem uma nova função. Mas o simples fato de o gene novo ser expresso em um córtex diferente não quer dizer que um causou o outro. E é aí que entram os experimentos que testam a função do gene.

Mas aqui esbarramos em um problema. Como testar o efeito de um gene novo para hominíneos se é eticamente inaceitável realizar um teste da sua função em um embrião humano? Para isso, criamos modelos que se aproximam o máximo possível do que sabemos sobre o desenvolvimento do córtex cerebral em humanos. Tomemos então aqui como exemplo o estudo de um dos genes identificados como potencial novidade na evolução do córtex cerebral, que foi chamado de ARHGAP11B. Este gene não está presente em nenhum dos grandes primatas, mas está presente em Neandertais, hominíneos de Denisova e todos os humanos modernos. O ARHGAP11B é o produto da duplicação parcial do gene ARHGAP11A. A enzima ARHGAP11A, resultante da transcrição e tradução do gene de mesmo nome, é uma enzima envolvida na sinalização intracelular. Mas ARHGAP11B perdeu esta função, pois graças à substituição de uma única citosina por uma guanina, criou-se um novo sítio para splicing que acaba por remover 55 nucleotídeos originais de seu RNA mensageiro. Esta mudança acabou por gerar uma parte completamente nova desta proteína, que perdeu sua atividade enzimática original, mas ganhou uma nova função.

Para descobrir que função é esta, Marta Florio e seus colaboradores se perguntaram se este gene específico de humanos, quando expresso em células tronco neurais do córtex cerebral em formação de camundongos, teria algum efeito. Os pesquisadores promoveram, então, a expressão artificial de ARHGAP11B no cérebro de embriões de camundongo. O que eles observaram foi que, na presença de ARHGAP11B, as células tronco neurais se dividem mais e o córtex cerebral ganha sulcos e giros, que não existem no cérebro liso desses animais. Assim, o uso de embriões de camundongo como modelo sugere indiretamente que a função nova de ARHGAP11B pode ter contribuído para a expansão do córtex de hominíneos.

Mas será que o efeito observado é uma propriedade única da expressão artificial em células de camundongo? O que aconteceria se ele fosse expresso nas células de um primata? Aí entra uma nova corrida tecnológica. A criação de um modelo animal, que atenda requisitos de um animal de laboratório, mas que seja um primata. Para isso, a espécie escolhida foi Callithrix jacchus (o sagui, ou sorin, para nós aqui no RN). Para conseguir saguis expressando ARHGAP11B, este mesmo grupo injetou um lentivírus contendo o gene e sua região regulatória em óvulos fertilizados. Assim, eles obtiveram embriões em que o gene foi incorporado ao genoma. Após isso, os embriões foram transferidos para fêmeas para a gestação. Os embriões que receberam o gene com sucesso apresentaram ampliação no número de células tronco neurais, de novos neurônios e formaram sulcos e giros no córtex cerebral, que em saguis também é liso. Assim, as evidências indiretas da participação de ARHGAP11B na expansão cortical se acumulam. A proteína possui efeitos semelhantes em progenitores corticais de espécies diferentes, não parecendo ser esta observação apenas um efeito colateral do modelo. ARHGAP11B se soma a outros genes novos de hominíneos que atuam no desenvolvimento cortical, como NOTCH2NL, cuja duplicação também causou o aumento no número de divisões que as células tronco neurais fazem, e SRGAP2C, que se tornou um inibidor da proteína produzida pelo gene original (que é um inibidor de sinapses e ramificações de neurônios). Como SRGAP2C é um inibidor de uma proteína inibidora da formação de sinapses, ela acaba sendo um estimulador de sinapses. Todos estes genes estavam presentes em Neandertais e hominíneos de Denisova. Por isso, é difícil acomodar na hipótese molecular atual a ideia preconceituosa de que nós seríamos intelectualmente superiores ou mesmo teríamos um córtex mais avantajado do que os hominíneos com os quais convivemos no último milhão de anos.

Eduardo Sequerra (UFRN)

PARA SABER MAIS:

Marta Florio, Victor Borrell e Wieland Huttner (2017) Human-specific genomic signatures of neocortical expansion. Current Opinion in Neurobiology