Falta diversidade no estudo da genética humana

O estudo das bases genéticas de doenças humanas tem se concentrado em populações de origem europeia. Esse foco estreito deixa de fora grande parcela da humanidade. Isso enfraquece a nossa compreensão sobre a base genética de doenças humanas. É preciso injetar diversidade no estudo da genômica humana.

O nosso conhecimento sobre a genética humana aumentou vertiginosamente nas últimas décadas. Grande parte dessa transformação deve-se à possibilidade de gerar dados para genomas inteiros, algo cada vez mais barato e feito em amostras progressivamente maiores, muitas vezes envolvendo milhares de indivíduos.

O que aprendemos de novo? Os estudos genômicos permitiram identificar  variantes genéticas que estão associadas a traços de interesse, como por exemplo uma maior predisposição a doenças. Para alcançar tal conhecimento, a estratégia mais usada é a da “análise de associação genômica ampla” (do inglês genome-wide association analysis, abreviado por GWAS). Essa análise consiste em comparar genomas de dois grupos, um com a doença (os “casos”) e outro sem (os “controles”). Se houver uma variante genética que é muito mais comum nos casos do que nos controles, dizemos que ela está “associada” com a doença. Essa associação é um achado estatístico, mas não necessariamente implica que a variante encontrada é “causal”, no sentido de afetar uma função de um modo que explica a doença. Para se inferir se uma mutação tem um efeito causal sobre uma doença são necessários estudos adicionais, comparando o funcionamento da variante genética nos indivíduos com e sem a doença. Continue Lendo “Falta diversidade no estudo da genética humana”

A fonte da juventude

Cientistas apresentam terapia capaz de reverter o relógio biológico em nove voluntários saudáveis.

No início desse ano, li um livro intitulado “Juventude eterna, pra quem?”, escrito por uma amiga de longa data, Maria Falcão. A história começa no ano de 2112, e busca, através da ficção científica, discutir algumas das implicações da incansável busca humana pela juventude eterna. O livro narra as diferentes perspectivas dos personagens envolvidos em um experimento revolucionário: o implante de um chip capaz de parar o processo de envelhecimento, resultando assim na juventude eterna. Não vou entrar em mais detalhes da história, caso vocês se interessem pela leitura, mas uma pergunta inquietante que permeia o livro ficou comigo até hoje, ainda sem resposta: caso tivéssemos acesso a um dispositivo capaz de barrar o envelhecimento, tal qual o chip descrito no livro, o que eu faria? Optaria pela juventude eterna? Continue Lendo “A fonte da juventude”

Tem uma mosca na minha ferida!

Para a maioria das pessoas, as moscas causam apenas uma reação: nojo. De fato, não há como negar que esses insetos sejam asquerosos. Eles entram em seu lixo, passeiam pelo esgoto e cadáveres –como discutido em um texto recente do Darwinianas– e regurgitam em tudo. Por causa dessas excursões por locais peculiares, ficam cobertos de bactérias e outros patógenos para depois andar com suas patinhas sujas por toda a sua comida. Pois é, as moscas são realmente nojentas, mas é justamente a atração desses insetos por material em decomposição que faz com que suas larvas sejam benéficas para a saúde humana.

Feridas crônicas podem se desenvolver em pacientes com diversas condições, como diabetes ou doença vascular, por exemplo. Essas feridas podem ter tecidos necrosados e infectados, e muitas vezes se tornam úlceras sem cicatrização –desesperadamente desagradáveis ​​para os pacientes que sofrem com elas. Em muitos casos, essas feridas podem piorar e resultar na amputação de partes ou mesmo de membros inteiros. No entanto, a aplicação de larvas (esterilizadas) pode reverter esse quadro. Quando todos os outros tratamentos falham, larvas de moscas em seu primeiro instar (larvas recém-nascidas) podem transformar, em poucos dias, uma úlcera estagnada em uma ferida limpa e saudável em processo de cicatrização. Esse tratamento alternativo é chamado de terapia larval, biocirurgia ou larvoterapia. A terapia larval é uma opção de atraente de desbridamento (remoção do tecido necrótico e outros resíduos de uma ferida) porque as larvas utilizadas para fins clínicos comem apenas tecidos mortos e deixam o tecido vivo intacto. Todos os outros procedimentos de desbridamento inevitavelmente destroem parte do tecido vivo.  

O uso de larvas para o desbridamento de feridas difíceis e crônicas não é uma ideia nova. Os aborígines australianos já usavam larvas para limpar feridas há séculos, mas as larvas passaram a ser apreciadas universalmente somente após algum tempo, quando os cirurgiões militares notaram que os soldados com feridas infestadas por larvas apresentavam uma melhor e mais rápida recuperação. Ambroise Paré foi um cirurgião-barbeiro que serviu no exército francês e fez um dos primeiros relatos sobre o benefício das infestações durante a batalha de St. Quentin, em 1557. Em 1829, o cirurgião de campo de Napoleão Dominique Larrey também observou os efeitos benéficos das larvas em ferimentos sofridos por soldados durante uma expedição à Síria. Ele notou que as larvas que se desenvolviam em ferimentos sofridos em batalha impediam o desenvolvimento de infecções e aceleravam a cura. Não há evidências, no entanto, de que Paré ou Larrey tenham introduzido larvas nas feridas de seus pacientes deliberadamente. Isso só aconteceu quando John Forney Zacharias, um cirurgião de Maryland durante a guerra civil americana, iniciou oficialmente a terapia com larvas, que ele explica ter salvado muitas vidas. Mais tarde, durante a Primeira Guerra Mundial, William Baer observou que as larvas auxiliavam na cicatrização de feridas e desenvolveu com sucesso um método para produzir larvas esterilizadas que não disseminariam infecções. A terapia foi amplamente utilizada até depois da Segunda Guerra Mundial, quando houve a descoberta de antibióticos e o desenvolvimento de melhores técnicas cirúrgicas, que deixaram as larvas em segundo plano, utilizadas apenas como último recurso.

O interesse renovado na terapia larval foi desencadeado com ocorrências generalizadas de “superbactérias”, resistentes a diversas classes de antibióticos. Por exemplo, a bactéria que ocorre mais comumente em feridas, Staphylococcus aureus, adquiriu resistência à meticilina em 1961, dois anos após sua introdução como substituto da penicilina. A evolução da resistência a antibióticos levou a um aumento do tempo de hospitalização e tratamento de pacientes com feridas crônicas. Como resultado, desde 1990, as larvas voltaram a ser utilizadas no tratamento de certas feridas que, de outra forma, seriam intratáveis. ​​Suas secreções são eficazes mesmo contra S. aureus resistente a antibióticos. As célebres larvas também atuaram no filme Gladiador (2000). Em uma das cenas, o protagonista desmaia após ser ferido em uma batalha e, quando ele acorda, encontra sua ferida cheia de larvas aplicadas por um amigo. As larvas limparam a ferida também na versão cinematográfica da terapia larval. Em 2004, o FDA (“Food and Drug Administration”) aprovou o uso de larvas estéreis em aplicações médicas nos Estados Unidos.

As larvas usadas na terapia geralmente pertencem a espécies de moscas varejeiras (apresentadas em texto sobre Entomologia Forense aqui no Darwinianas), como a Lucilia sericata. No Brasil, larvas de Cochliomyia macellaria também estão sendo testadas para o mesmo propósito. Essas larvas alimentam-se exclusivamente de material orgânico em decomposição e se afastam de uma ferida quando há apenas tecido saudável. Elas também são fáceis de cultivar em condições estéreis e são relativamente resistentes (podem ser resfriadas e armazenadas a 5°C). Cerca de 10-20 larvas esterilizadas são aplicadas por centímetro quadrado de ferida. Como as larvas de moscas são altamente móveis, há necessidade de contê-las em um curativo especial que lhes permite alcançar o tecido a ser tratado, mas impede que saiam da ferida. O progresso do tratamento é verificado diariamente, e as larvas são trocadas pelo menos a cada três dias por causa de seu rápido crescimento e ciclo de vida curto em temperaturas corporais humanas.

As larvas limpam o tecido necrótico com uma grande velocidade, apesar de não possuírem dentes. Elas secretam enzimas proteolíticas digestivas para liquefazer o tecido necrosado que servirá para sua alimentação. Juntamente com as enzimas, as larvas secretam outras moléculas com papel ativo na cicatrização da ferida: fatores estimulantes do crescimento celular, fatores antimicrobianos e fatores antiinflamatórios. A rápida melhora no quadro se dá então pelas diferentes atuações da larva na ferida. A alimentação competitiva das larvas das moscas varejeiras remove rapidamente a fonte de alimento das bactérias e muitas delas são digeridas no processo. A remoção do tecido morto também permite uma melhor difusão do oxigênio nos tecidos saudáveis, o que impede a proliferação de bactérias anaeróbicas. Elas também secretam fatores antibacterianos e antifúngicos  eficazes contra inúmeros patógenos, incluindo cepas resistentes a antibióticos. Além de combater a infecção, as secreções larvais também induzem a migração de fibroblastos, proliferação e remodelação do tecido, acelerando a recuperação. Finalmente, as larvas podem promover o crescimento do tecido por meio da estimulação física do tecido da ferida. O movimento ajudaria o fluxo das secreções das larvas e a quebra mecânica do tecido morto.

Todos esses processos se tornaram alvos para desenvolvimento de produtos biotecnológicos. Max Scott, da North Carolina State University, por exemplo, aposta na nova geração da terapia larval, combinando a atividade das larvas na ferida à atuação do fator de crescimento humano derivado de plaquetas (PDGF). Ele e sua equipe geraram uma linhagem de L. sericata transgênica que produz e secreta o fator de crescimento humano. O PDGF estimula a sobrevivência celular, a proliferação de fibroblastos e a quimiotaxia, reorganização da actina e produção e secreção de outros fatores de crescimento. Sua produção torna a larva ainda mais eficiente no desbridamento. Mesmo os estudos básicos sobre a biologia e evolução do hábito alimentar em Calliphoridae realizado pelo nosso grupo, em colaboração com a Profa. Patrícia J. Thyssen na Universidade de Campinas, contribuem para a compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes às preferências alimentares e dinâmica na ferida. Ensaios de preferência alimentar nos permitem escolher, dentre as espécies de Calliphoridae, aquelas que se alimentam exclusivamente de tecido necrosado, sem invadir o tecido sadio, enquanto nossa análise da expressão gênica nas larvas pode revelar proteínas secretadas com potencial terapêutico. Essas proteínas larvais podem ser estudadas para o desenvolvimento de pomadas para desbridamento, sem a necessidade da aplicação das larvas, que ainda encontra uma certa resistência de profissionais de saúde e do público em geral. Enquanto as pomadas não chegam ao mercado, as larvas funcionam como dispositivos médicos em miniatura com o poder de ajudar a curar e livrar muitos da carga dolorosa e incapacitante de feridas crônicas.

Tatiana Teixeira Torres (USP)

Para saber mais:

– Masiero FS, Martins DS e Thyssen PJ (2015) Terapia Larval e a aplicação de larvas para cicatrização: revisão e estado da arte no Brasil e no mundo. Revista Thema, 12(01): 4-14.

Nesse artigo, os autores revisam a literatura sobre terapia larval, apresentando a aplicação de larvas como alternativa para cicatrização de feridas. Um dos objetivos dos autores é desmistificar a modalidade terapêutica e estimular profissionais da saúde a aplicá-la em larga escala.

– Sherman RA (2014). Mechanisms of Maggot-Induced Wound Healing: What Do We Know, and Where Do We Go from Here? Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2014: 592419.

Revisão dos estudos clínicos controlados que testaram a eficácia da terapia larval. Pelos dados clínicos levantados há consenso de que o uso das larvas é efetivo no desbridamento. As evidências clínicas para a cicatrização acelerada de feridas são escassas, mas estudos clínicos pequenos sugerem fortemente que as larvas realmente promovem o crescimento de tecidos e cicatrização de feridas.

– National Geographic (2012) Maggot Medicine.

Programa mostrando a utilização da terapia larval. O vídeo contém cenas reais de larvas sendo aplicadas em uma ferida. Essas cenas podem ser desagradáveis para alguns espectadores.

Adaptação em ritmo acelerado

Mutações vantajosas –aquelas que aumentam as chances de sobrevivência e reprodução de seu portador—surgem muito rapidamente em populações de moscas expostas a inseticidas. O que explica a velocidade desse processo? Por que a adaptação pode ocorrer tão rapidamente?

Nas útimas décadas inseticidas vêm sendo usados cada vez mais na agricultura, entre eles os organofosforados. Largamente usados em todo o mundo, eles foram desenvolvidos para atacar espécies que causam prejuízos, mas também são tóxicos para aquelas que não atacam plantações, como é o caso da mosca das frutas Drosophila melanogaster. O uso de inseticidas resulta num fascinante experimento de seleção natural, em que moscas que carregam mutações que conferem resistência ao inseticida tornam-se cada vez mais comuns. Tratamos da evolução de resistência a pesticidas num post anterior, em que a diversidade de mecanismos de resistência é discutida. Continue Lendo “Adaptação em ritmo acelerado”

Cerveja, civilização e genes

Um dos provérbios mais antigos conhecido exime o álcool de qualquer responsabilidade em caso de acidentes: A cerveja está bem, o que está mal é o caminho (Mesopotâmia, século II a.C). A veneração pelo álcool na Mesopotâmia é a regra e não a exceção na história da humanidade. Embora o álcool represente hoje um grave problema social e de saúde pública, ele foi fundamental para o desenvolvimento da civilização, nos ajudando a construir cidades e impérios, superar epidemias e aperfeiçoar o processo democrático. Continue Lendo “Cerveja, civilização e genes”

Law & Order: Unidade de Insetos Especiais

Em 29 de dezembro de 2017, após 17 anos encarcerada em Nevada por um assassinato que não cometeu, Kirstin Lobato foi finalmente inocentada por moscas varejeiras, ou melhor, pela ausência dessas moscas em um corpo. Lobato havia sido condenada por um horrível assassinato de um sem-teto, cujo corpo foi encontrado atrás de uma lixeira em Las Vegas. Apesar de uma cena de crime rica em evidências, os detetives do caso ignoraram pistas óbvias, concentrando sua investigação em Lobato, na época com 18 anos, com base apenas em boatos, como revelado em uma matéria da mídia independente The Intercept. Lobato foi inocentada com a ajuda da entomologia forense, que é a aplicação de conhecimento biológico de insetos –e  outros artrópodes– na investigação criminal. Continue Lendo “Law & Order: Unidade de Insetos Especiais”

As cesarianas estão influenciando a nossa evolução?

O parto humano traz riscos para a mãe e para o feto. Uma das causas é a possibilidade de o feto ser grande demais para a bacia da mãe. Por que a evolução não favoreceu uma anatomia segura, na qual o risco de obstrução seja baixo?

Um parto saudável envolve a confluência de muitos fatores, incluindo a boa saúde da mãe, o desenvolvimento apropriado do feto e sua posição dentro útero. Há ainda um fator crítico de natureza mecânica: é preciso que as dimensões da cabeça e dos ombros do feto sejam menores do que a abertura da pelve (ou bacia) da mãe, permitindo que o parto ocorra sem nenhuma obstrução. Quando o feto tem uma cabeça maior do que a abertura da pelve materna, dizemos que há uma desproporção cefalopélvica. Nesses casos, há grande chance de haver uma obstrução, impedindo que as contrações uterinas expulsem o bebê através da pelve. Isso representa um grande risco para o bebê, que pode ficar sem oxigênio, o que pode levar inclusive à sua morte. Esse cenário também traz riscos para a mãe, que tem chances aumentadas de padecer de infecções, de ruptura uterina e de hemorragias pós-parto. Continue Lendo “As cesarianas estão influenciando a nossa evolução?”