Mês: março 2019

Uma das coisas mais fascinantes, para mim, é pensar que dentro da maioria das nossas células, precisamente dentro do núcleo das nossas células diploides, possuímos aproximadamente 2 metros de DNA. Se considerarmos que o corpo humano possui uma média de 50 trilhões de células, cada um(a) de nós carrega diariamente algo em torno de 100 trilhões de metros de DNA, o equivalente a 300 vezes a distância entre a Terra e o Sol, ou a 2,5 milhões de voltas ao redor do globo! Ainda mais interessante é pensar que, em mamíferos, o tamanho do núcleo varia entre 11 e 22µm (um µm é um milionésimo do metro). Como é possível colocarmos tanto DNA dentro de estruturas tão pequenas como o núcleo celular?

A principal estratégia que evoluiu em nossas células para compactar os 2 metros de DNA dentro do núcleo é enrolá-lo em proteínas, e as principais proteínas utilizadas por células nucleadas, tais como as nossas, são as histonas. Pares de histonas H2A, H2B, H3 e H4 se unem para formar o cerne da estrutura primária de compactação do nosso DNA, o nucleossoma (Figura 1). O DNA dá aproximadamente duas voltas em torno desse conjunto de histonas, e cada núcleo possui centenas de milhares de nucleossomas. Essa é apenas a primeira etapa de compactação do DNA dentro do núcleo celular. Veja aqui mais detalhes a respeito de outras estratégias que evoluíram em nossas células para compactar o DNA.

Mas as histonas não estão apenas no cerne dos nossos nucleossomas. Desde o início da década de 1950, a íntima relação das histonas com o DNA sugeriu um papel importante  dessas proteínas na modificação de certas propriedades do DNA. Quatorze anos mais tarde, Allfrey e colaboradores sugeriram pela primeira vez que modificações químicas das histonas, como acetilação e metilação, eram possíveis mecanismos pelos quais essas proteínas influenciavam propriedades do DNA, facilitando ou interferindo no acesso ao DNA pela maquinaria celular. Hoje sabemos que essas proteínas são importantes componentes dos mecanismos envolvidos no que chamamos de herança epigenética. Herança epigenética é qualquer herança que não envolve mudanças na sequência de nucleotídeos do DNA, e sim na forma como o organismo utiliza a informação genética ali presente. Na herança epigenética herdamos padrões de expressão gênica. Isso explica, por exemplo, como a partir do mesmo DNA presente em todas as nossas células, produzimos os mais de 200 tipos celulares distintos que compõem o nosso corpo.

Hoje conhecemos diversos mecanismos de herança epigenética, dentre os quais a modificação das histonas é um dos principais. Nas últimas décadas, começamos a entender o papel desses mecanismos na saúde e na doença. Por exemplo, hoje sabemos que a desregulação epigenética é uma característica comum em vários tipos de câncer, e a possibilidade de modificar os padrões de herança epigenética abre novas oportunidades de tratamento. Sabemos também que alterações epigenéticas estão ligadas ao envelhecimento, a doenças neurodegenerativas e a diabetes, dentre outras doenças.

Um aspecto bastante curioso dos mecanismos de herança epigenética é que eles sofrem influência dos hábitos de vida do organismo. Ou seja, a epigenética provê uma ligação entre os estímulos ambientais aos quais estamos expostos no nosso dia-a-dia e alterações nos padrões de expressão gênica. Um exemplo interessante dessa ligação é a relação entre dieta e longevidade. Hoje acreditamos que a epigenética pode explicar a relação entre o que comemos e o quanto vivemos. Ainda mais curioso é saber que essas alterações epigenéticas podem ser herdadas, mesmo após a remoção do estímulo inicial. Por exemplo, estudos em camundongos sugerem que o condicionamento ao medo, aprendido pelos pais, é herdado na geração seguinte, e a herança desse comportamento aprendido é mediada por modificações nas histonas.

Conhecemos hoje um número significativo de modificações químicas das histonas que influenciam os padrões de expressão gênica, dentre as quais as principais ainda são a metilação e a acetilação. Mas essa semana diversos pesquisadores revelaram uma nova classe de modificações: a serotonilação de histonas, ou seja, a ligação direta entre a serotonina e as histonas. A serotonina é uma molécula fundamental para o funcionamento do sistema nervoso e participa de diversos processos como inibição de comportamentos agressivos, regulação do sono e do apetite. Por muito tempo, a ideia de que a desregulação dos níveis de serotonina estava diretamente ligada a transtornos psiquiátricos, como depressão e ansiedade, foi amplamente aceita pela comunidade médica. No entanto, a relação entre serotonina, depressão e ansiedade não está ainda completamente esclarecida, embora seja inegável que o uso de inibidores seletivos de recaptação de serotonina foi um grande avanço no tratamento desses transtornos. A descoberta de que a serotonina está diretamente envolvida em modificações epigenéticas que resultam em mudanças na utilização do DNA pelas nossas células pode ser a peça que faltava para esse enigma.

A participação da serotonina em mecanismos de herança epigenética não é um fato novo. Já sabemos, por exemplo, que a serotonina é capaz de ativar cascatas de sinalização, mediante ativação do receptor de serotonina, que resultam na remodelação da cromatina, um dos principais mecanismos de herança epigenética (Figura 2a). Serotonilação de proteínas também não é, por si só, um fenômeno novo. Já sabíamos que a serotonina é capaz de se ligar a outras proteínas celulares, alterando o seu funcionamento. Mas essa é a primeira vez que temos evidência de que a serotonina se liga diretamente a histonas, modificando a interação dessas proteínas com o DNA e influenciando os padrões de expressão gênica (Figura 2b). Essa interação ocorre mediante o trânsito de serotonina para o núcleo celular, onde se liga diretamente a histonas (seta, Figura 2b).

O padrão específico de serotonilação de histonas estudado pelos pesquisadores é observado, de maneira mais significativa, no cérebro e no intestino, dois dos principais órgãos de produção de serotonina no corpo. Os experimentos realizados sugerem também que a serotonilação de histonas leva a um aumento da expressão gênica nas regiões serotoniladas do DNA e que células com histonas mutantes, incapazes de sofrer serotonilação, apresentam padrões distintos de expressão gênica, que resultam em anormalidades na diferenciação celular.

Sem dúvida, ainda temos muito o que aprender a respeito dos mecanismos de herança epigenética e as implicações dessa herança para os processos de saúde e doença. A descoberta da serotonilação de histonas é apenas um exemplo do quanto ainda temos a pesquisar, e quão pouco ainda sabemos sobre a relação entre o nosso comportamento, nossas emoções e modificações epigenéticas.

Como nossas dietas e modos de vida influenciam essa forma de “marcar” o DNA? Como o nosso humor pode influenciar essas “marcações” e como isso pode influenciar o comportamento dos nossos filhos? Qual o papel da serotonilação de histonas nas doenças psiquiátricas? Teremos, agora, uma nova via de tratamento desses transtornos? Que outros efeitos a serotonilação de histonas possui no nosso metabolismo?  Enquanto não temos respostas a todas essas perguntas, sejamos prudentes: tenhamos menos medo e sejamos mais felizes. Talvez assim possamos influenciar positivamente (e epigeneticamente) as futuras gerações!

Ana Almeida

(California State University East Bay)

 

Para saber mais:

Carhart-Harris RL, Nutt DJ. 2017. Serotonin and brain function: a tale of two receptors. J. of Phychopharmacology, 31(9): 1091-1120.

Lacal I, Ventura R. 2018. Epigenetic Inheritance: Concepts, Mechanisms, and Perspectives. Frontiers in Molecular Neuroscience, doi: 10.3389/fnmol.2018.00292.

Lind MI, Spagopoulou F. 2018. Evolutionary consequences of epigenetic inheritance. Heredity, 121: 205-209.

Romanowska J, Joshi A. 2019. From Genotype to Phenotype: Through Chromatin. Genes, 10(2): 76.

Imagem de abertura: AndreaAP96. Wikipedia, CC-BY-SA-4.0.

Nos últimos anos se tornaram virais os vídeos do projeto Momondo, realizado em parceria com a Ancestry.com. O primeiro vídeo do projeto reuniu um grupo de pessoas de diferentes nacionalidades que expressavam orgulho de sua identidade nacional ou étnica, e admitiam possuir preconceitos contra outras nacionalidades. Os vídeos, então, mostraram as reações emotivas desses indivíduos ao descobrir que seu DNA trazia uma combinação de várias nacionalidades das quais eles alegavam não gostar. De modo similar, um vídeo da companhia Mexicana de Aviación oferecia descontos a cidadãos estadunidenses na mesma proporção de sua ancestralidade latina. Muitos deles antes de receberem seu resultado nunca haviam considerado ir ao México, e eram extremamente preconceituosos em relação ao país.

Os vídeos acima são destinados a públicos distintos, e têm agendas políticas muito diferentes. O primeiro é uma mensagem clara pós-Brexit contra uma crescente extrema direita europeia, cada vez mais intolerante e xenofóbica dentro de suas próprias fronteiras. Nesse contexto, ele leva os espectadores a se perguntarem o que significaria para um inglês com uma antipatia afirmada em relação aos alemães descobrir que ele mesmo é geneticamente “25% alemão”. A intolerância aqui combatida não é racial no sentido amplo, mas sim nacionalista. O segundo vídeo mostra estadunidenses loiros de olhos claros com nenhum interesse no país vizinho sendo surpreendidos por terem raízes naquele lugar tão desprezado, e para muitos até digno de uma barreira física de separação. Aqui a mensagem é direta: o que está em seu DNA não é evidente aos olhos, e o muro pode estar dentro de você. Estes são apenas dois exemplos do que pode ser um resultado social positivo dos testes de ancestralidade, pois parece levar à percepção de que todos nós, em alguma escala temporal, somos miscigenados. No entanto, tanto em teoria quanto na prática, existem algumas implicações dos testes de ancestralidade que devem ser consideradas com atenção.

A primeira implicação é relacionada à natureza do próprio teste, que é classificatória e qualitativa, lembrando muito as classificações raciais. O que então mudou? E por que ao mesmo tempo em que a grande maioria dos geneticistas luta diariamente para tentar abolir o uso do conceito de raça na espécie humana, ao menos em termos biológicos, os testes de ancestralidade surgem e ganham força, classificando os indivíduos em europeus, asiáticos, africanos, e nativos americanos? A resposta é simples, mas dificilmente vem descrita nos vídeos ou nas páginas dedicadas aos testes de ancestralidade: a maior parte da variação genética é encontrada dentro dos grupos continentais (africanos, europeus, asiáticos, e nativos americanos), o que é a base teórica usada para desacreditar as bases genéticas por trás do uso de raça (mais detalhes aqui). Existe uma ínfima variação genética que difere os indivíduos dentro de nossa espécie, em torno de 0.1%. As diferenças encontradas entre as populações humanas são nas frequências de alguns marcadores genéticos, e para a realização dos testes de ancestralidade, são usados marcadores selecionados para intensificar essa diferenciação. Ou seja, eu, por exemplo, 100% europeia, assim sou identificada quando estes marcadores escolhidos são comparados com os mesmos de um africano ou asiático; caso qualquer outra parte dos nossos genomas fosse comparada, nenhum de nós poderia ter sua ancestralidade definida com segurança. Vale ressaltar que os genes de pigmentação (que definem cor de pele, olhos e cabelos) estão dentro dessa pequena variação, o que faz muitas vezes essa diferença ser bastante perceptível, embora tenha uma base genética pequena.

A segunda implicação é social. Esquecemos, ao repetir que os testes de ancestralidade podem diminuir o preconceito pois mostrarão que em algum grau somos todos miscigenadas, que a maior parte da população mundial não seria miscigenada ao fazer um teste de ancestralidade, e sim que provavelmente seria 100% asiática (temos mais de 1 bilhão de chineses  e 1 bilhão de indianos no mundo), 100% europeia, ou 100% africana. Neste contexto, os testes de ancestralidade podem levar a uma afirmação dos movimentos de supremacia branca, e assim seriam um instrumento preciso e eficiente de opressão. Existe também, claro, com o refinamento dos testes, a possibilidade de se aferir grupos quase nacionais, o que poderia a levar a nacionalismos exacerbados em algumas partes do mundo.

Pessoalmente, como geneticista, já fui abordada em duas situações, uma por telefone e outra por e-mail, por indivíduos pertencentes a movimentos ligados à supremacia branca no Brasil. Um deles queria usar seu teste de DNA para “provar” que era “europeu puro” em um processo judicial que estava sofrendo por injúria racial. Na sua percepção de mundo, o fato de ser “puro” lhe dava o “direito” de chamar o outro de “híbrido”, em suas palavras. No segundo caso, tratava-se de um cidadão que havia realizado o teste do 23andMe, e seus resultados haviam sugerido ancestralidade 100% europeia, sendo 80% italiana. Com base nisto, ele gostaria de acelerar seu pedido de cidadania, com o argumento de “pureza”. Nenhum país concede cidadania com base em testes de ancestralidade.

Por outro lado, existe um aspecto relativo aos resultados de ancestralidade que é fascinante e engrandecedor. Em sociedades como a nossa, na qual a escravidão persistiu por quatro séculos, trazendo compulsoriamente 4 milhões de africanos para nosso país, sem documentos de entrada e com os poucos registros queimados após a abolição, com o objetivo de apagar esta mácula de nossa história, os testes de ancestralidade são a única maneira de devolver aos afro-brasileiros um pouco da sua história. Com o refinamento étnico-geográfico dos testes atuais , é possível aferir a origem em nível muito detalhado, resgatando o passado queimado pelo governo.

A genética evolutiva humana pode ser uma ferramenta eficiente para a diminuição do racismo de nossa sociedade, mas o caminho provavelmente não será por meio de uma popularização dos testes de ancestralidade, e sim pelo ensino de evolução e diversificação humana. A diminuição do racismo se dará como uma consequência natural do entendimento da história do Homo sapiens, desde seu surgimento na África, diversificação, e migração para os demais continentes. Europeus, asiáticos e nativos americanos nada mais são do que um pequeno ramo da população africana que deixou o continente africano muito recentemente para habitar novos ecossistemas.

Tábita Hünemeier

IB/USP

 

PARA SABER MAIS:

Alondra Nelson (2016) The Social Life of DNA: Race, Reparations, and Reconciliation After the Genome. Beacon Press.

Adam Rutherford (2016) A Brief History of Everyone Who Ever Lived: The Stories in Our Genes. Weidenfeld & Nicolson.

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