Um troca-troca danado de genes

Estudo recente sugere que a transferência horizontal de genes entre bactérias do solo e algas foi um passo importante na evolução das plantas terrestres.

Quando pensamos em transferência de genes frequentemente pensamos no que chamamos de transferência vertical: genes são passados de uma geração para a outra quando os filhos recebem genes dos pais. Esse é o caso clássico de reprodução sexuada, na qual os gametas materno e paterno, cada qual contendo a metade dos genes parentais, unem-se para a formação do zigoto. No entanto, quanto mais estudamos, mais encontramos evidências de transferência horizontal de genes em momentos cruciais da história evolutiva dos eucariontes. Transferência horizontal de genes é a passagem de material genético entre organismos não-descendentes. Ela frequentemente acontece entre organismos de espécies diferentes. O estudo da transferência horizontal de genes tem uma longa história. Esse fenômeno foi inicialmente descrito a partir dos experimentos de Griffith em 1928. Mas foi apenas em 1985 que as implicações evolutivas da transferência horizontal de genes começaram a ser mais amplamente discutidas.

Afinal de contas, qual a importância desse fenômeno para a evolução da vida na Terra? Um artigo publicado recentemente sugere que a transferência horizontal de genes pode estar relacionada a um importante passo na história evolutiva das plantas: a conquista do ambiente terrestre. Hoje, a importância das plantas terrestres para o vida na Terra é indiscutível: elas representam a maior parte da biomassa do planeta, contendo aproximadamente 500 bilhões de toneladas de carbono, mais de quatro vezes a quantidade presente em todos os outros organismos vivos combinados. Dentre as várias contribuições das primeiras plantas terrestres, estão a formação do solo e a modificação do clima, transformando a Terra em um ambiente mais propício para a sobrevivência de vários outros organismos terrestres. Uma boa introdução a esse temas está num vídeo produzido pela California Academy of Sciences, que apresenta a história da conquista do ambiente terrestre pelas plantas, assim como suas principais consequências.

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Figura 1 – Imagem de microscopia óptica das duas espécies de Zygnematophyceae cujos genomas foram sequenciados. (A) Spirogloea muscicola; (B) Mesotaenium endlicherianum. (Fonte: Modificado de Cheng et al. 2019, Cell).

Cientistas consideram que a conquista do ambiente terrestre pelas plantas ocorreu por volta de 450 milhões de anos atrás, a partir de um grupo de algas estreptófitas. Apesar de ainda não sabermos exatamente qual grupo de estreptófitas é mais proximamente aparentado às plantas terrestres, estudos apontam para as Zygnematophyceae. Curiosamente, apesar de muitas Zygnematophyceae serem estruturalmente simples, consistindo em células isoladas ou filamentos simples de células (Figura 1), algumas espécies habitam ambientes subaéreos/terrestres, ao invés do ambiente aquático da maioria das outras algas. Buscando entender a origem das plantas terrestres, cientistas sequenciaram o genoma de duas Zygnematophyceae de ambientes subaéreo/terrestres: Spirogloea muscicolaMesotaenium endlicherianum (Figura 1).

A partir da análise desses genomas, assim como da sua comparação com genomas de plantas terrestres, resultados interessantes foram alcançados.  Por exemplo, a partir da análise de 85 genes encontrados nas algas e plantas terrestres, as Zygnematophycea aparecem como a linhagem de algas mais proximamente relacionada às plantas terrestres (Figura 2a), possivelmente resolvendo uma longa disputa a respeito da ancestralidade dessas plantas. Além disso, os cientistas foram capazes de identificar no genoma das algas estudadas diversos genes fundamentais para a sobrevivência em ambiente terrestre, sugerindo que esse conjunto de genes já estava presente no ancestral das plantas terrestres e das Zygnematophyceae. O resultado da análise dos genomas sugere também algo surpreendente: alguns dos genes relacionados ao aumento da resistência a estresse biótico e abiótico em plantas terrestres (tais como GRAS e PYR/PYL/RCAR), a processos de desenvolvimento e a interações simbióticas foram adquiridos por meio de transferência horizontal de genes para o ancestral comum das Zygnematophyceae e das plantas terrestres , a partir de bactérias presentes no solo. A Figura 2b apresenta um exemplo de um dos genes adquiridos por transferência horizontal. Nessa figura, podemos observar que o gene GRAS de Zygnematophyceae e plantas terrestres é proximamente relacionado a genes GRAS do Grupo 1 de bactérias do solo, e bastante distinto dos genes GRAS do Grupo 2, presentes apenas em bactérias (Figura 2b).

 

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Figura 2 – (A) Árvore filogenética  representando as relações de parentesco entre as várias linhagens de algas e plantas terrestes (também chamadas de Embriófitas). Essa árvore foi construída a partir da análise de 85 genes presentes em algas e plantas terrestres e aponta para as Zygnematohyceae como grupo mais proximamente aparentado às plantas terrestres. (*) Indicam as duas espécies de Zygnematophyceae que tiveram seus genomas sequenciados. (B) Árvore do gene GRAS em bactérias, algas e plantas terrestres. Enquanto as bactérias possuem dois tipos de gene GRAS (Grupos 1 e 2), os genes GRAS em algas e plantas terrestres assemelham-se apenas aos genes GRAS do Grupo 1 de bactérias, particularmente bactérias do solo. A similaridade entre os genes desse grupo em bactérias do solo, algas e plantas terrestres sugere um evento de transferência  horizontal (HGT), no qual um gene GRAS do Grupo 1 de bactérias do solo foi adquirido pelo ancestral comum das Zygnematophyceae e plantas terrestres (Fonte: Modificado de Cheng et al. 2019, Cell).

Apesar de grande ênfase ter sido dada à transferência horizontal de genes entre bactérias, hoje sabemos que esse fenômeno pode acontecer entre qualquer um dos três domínios da vida (Archaea, Bacteria, Eukaryota), e em qualquer direção. Por exemplo, em 2008, A.M. Nendelcu e colaboradores descreveram a transferência horizontal de quatro genes relacionados a resposta ao estresse entre algas e coanoflagelados (ambos eucariontes) e, no ano anterior, pesquisadores descreveram a transferência de dois genes do citoesqueleto de eucariontes para cianobactérias. Os mecanismos de transmissão lateral de genes entre bactérias já foram amplamente estudados. Os três principais mecanismos são a transformação (aquisição de material genético diretamente do ambiente), a transdução (aquisição de material genético mediada por vírus) e a conjugação (transferência de material genético diretamente entre bactérias mediada por plasmídeos).  Conhecemos muito menos a respeito dos mecanismos de transferência lateral de genes entre eucariotos, ou entre eucariotos e outros domínios (Bacteria e Archaea). Esta é uma área bastante ativa de pesquisa.

O estudo do genoma das Zygnematophyceae fornece mais um exemplo dessa constante troca de genes entre organismos distantemente aparentados. Nesse caso, a troca de genes resultou em uma grande revolução na história da vida na Terra. A conquista do ambiente terrestre pelas plantas influenciou, sem dúvida, a evolução da vida no planeta. Sem essa troca o mundo provavelmente seria muito diferente do que conhecemos hoje. Sem essa transferência horizontal de genes, talvez nem mesmo existíssemos.

Ana Almeida

California State University East Bay (CSUEB)

 

Para saber mais:

Boto L. 2010. Horizontal gene transfer in evolution: facts and challenges. Proceedings of The Royal Society B 277: 819-827.

Ponce-Toledo R.I., López-García P., Moreira D. 2019. Horizontal and endosymbiotic gene transfer in early plastid evolution. New Phytologist 224: 618-624.

Schönknecht G., Weber A.P., Lercher M.J. 2014. Horizontal gene acquisitions by eukaryotes as drivers of adaptive evolution. BioEssays 36: 9-20.

A fonte da juventude

Cientistas apresentam terapia capaz de reverter o relógio biológico em nove voluntários saudáveis.

No início desse ano, li um livro intitulado “Juventude eterna, pra quem?”, escrito por uma amiga de longa data, Maria Falcão. A história começa no ano de 2112, e busca, através da ficção científica, discutir algumas das implicações da incansável busca humana pela juventude eterna. O livro narra as diferentes perspectivas dos personagens envolvidos em um experimento revolucionário: o implante de um chip capaz de parar o processo de envelhecimento, resultando assim na juventude eterna. Não vou entrar em mais detalhes da história, caso vocês se interessem pela leitura, mas uma pergunta inquietante que permeia o livro ficou comigo até hoje, ainda sem resposta: caso tivéssemos acesso a um dispositivo capaz de barrar o envelhecimento, tal qual o chip descrito no livro, o que eu faria? Optaria pela juventude eterna? Continue Lendo “A fonte da juventude”

Um verdadeiro ping-pong viral

Cientistas descrevem o adenovírus HAdV-B76, com capacidade sem precedentes de “pular” de uma espécie de primata para outra, incluindo a nossa.

Desde a sua descoberta no final do século XIX, os vírus provocaram intenso debate a respeito da sua classificação: afinal, os vírus são entidades vivas? Até hoje, cientistas se dividem na defesa de argumentos a favor ou contra a classificação dos vírus como entidades vivas, mas todos parecem concordar que, independente do seu ‘status’, os vírus são entidades fascinantes. Inertes fora da célula, uma vez dentro dela os vírus são capazes de cooptar o metabolismo celular e produzir milhares de novas partículas virais em poucas horas.  

Vírus são extremamente pequenos  e estão, em geral, abaixo da capacidade de resolução do microscópico óptico. A despeito do seu tamanho minúsculo, são capazes de infectar organismos de todos os Domínios da vida (Archaea, Eubacteria e Eukaria), desde bactérias até seres humanos (Figura 2), e são causadores das mais diversas doenças em seus hospedeiros. Apesar de já termos conhecimento da existência de vírus gigantes de estrutura mais complexa, a estrutura viral é, em geral, simples: os vírus são compostos por material genético (DNA ou RNA) envolto por uma cápsula de proteínas, o capsídeo viral. Além disso, em muitos vírus o capsídeo é envolto por um envelope formado por uma bicamada lipídica derivada da célula hospedeira.

Figura 2. Bacteriófago, primeiro virus descrito, no início do século XX, por Federik Twort (1915) e Félix D’Herelle (1917). Os bacteriófagos, ou simplesmente fagos, são virus que infectam exclusivamente bactérias. (Fonte: Hans-Wolfgang Ackermann, Wikipedia. [CC BY 2.5.] )

Quando falamos de vírus, no entanto, não estamos falando de um grupo homogêneo de entidades. Em 2018, o Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus (ICTV) reconheceu 4.958 espécies de vírus, organizadas em 143 Famílias e 14 Ordens, apesar de estimativas do números de espécies virais chegar a quase 200.000 só nos oceanos. Apesar da existência de uma multiplicidade de classificações, uma das mais largamente utilizadas é a Classificação de Baltimore, inicialmente proposta em 1971, com base no genoma e no modo de replicação do DNA viral. Esse sistema agrupa os vírus em sete classes, I a VII, conforme a Figura 3.

Figura 3. Classificação de Baltimore. As sete classes (I-VII), propostas por David Baltimore, levam em consideração o material genético viral assim como o seu modo de replicação. (Fonte: Thomas Splettstoesser, Wikipedia/www.scistyle.com, [CC BY-SA 3.0]).

Os vírus adentram a célula hospedeira por meio do reconhecimento de, e acoplamento a, receptores na superfície celular.  Assim, um dos mecanismos propostos para a capacidade dos vírus em “pular” de uma linhagem de hospedeiro para outra baseia-se no grau de conservação desses receptores celulares ao longo da evolução. Quanto mais conservados os receptores, maiores as chances de um vírus “saltar” de uma linhagem a outra. Sabemos, por exemplo, que dos 219 vírus capazes de infectar humanos, mais de um-terço é também capaz de infectar hospedeiros não-humanos, principalmente outras espécies de mamíferos e aves. Além disso, muitos vírus exclusivos de seres humanos tiveram origens em outras espécies de mamíferos ou aves.

Um exemplo relativamente recente de infecção entre linhagens é o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), causador da Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida (AIDS). Até hoje, mais de quarenta espécies de primatas são susceptíveis ao Vírus da Imunodeficiência Símea (SIV), considerado precursor em macacos, do HIV. Humanos são hospedeiros de dois tipos principais de HIV, o HIV-1 e o HIV-2. O HIV-1 é geralmente agrupado em quatro linhagens, M, N, O e P, sendo cada uma o resultado de um evento independente de infecção trans-específica de chimpanzés para o homem. Dentre as linhagens de HIV-1, o grupo M é, sem sobra de dúvidas, o mais prevalente, infectando milhões de pessoas em todo o mundo. Por sua vez, o HIV-2, desde a sua descoberta, manteve-se restrito ao Oeste da África. Mais brando em suas manifestações clínicas, e dificilmente resultando em AIDS, o HIV-2 produz quadro semelhante ao HIV-1 em pacientes susceptíveis. O HIV-2 tem sido agrupado em, pelo menos, oito linhagens de A a H, cada uma representando um evento independente de infecção trans-específica do Cercobeus atys para o homem.

Essa semana, um artigo publicado no Journal of Virology descreveu um fato surpreendente: a sequência do genoma de um adenovírus, patogênico ao homem, apresentou sinais de infecção trans-específica, tanto em humanos como também em chimpanzés e bonobos. Adenovírus são vírus de genoma de DNA de fita dupla (dsDNA), não envelopados, incluídos na Classe I (Figura 3). Os mais de 50 sorotipos já identificados, classificados de A a G, são responsáveis por diversas doenças em humanos e outros mamíferos, incluindo infecções do trato gastrointestinal, conjuntivite, assim como infecções do trato respiratório e até infecções de múltiplos órgãos em pacientes com sistema imune enfraquecido.

O adenovírus, descrito no artigo em questão, se trata do tipo HAdV-B76, associado a um caso de óbito por infecção respiratória em 1965 e apresentando genoma quase idêntico a dois outros adenovírus símios, recentemente isolados em chimpanzé (SAdV-B35.1) e bonobo (SAdV-B35.2). Análise detalhada do genoma do HAdV-B76 sugeriu também que se trata de um vírus recombinante, ou seja, é o resultado da união de dois outros tipos de vírus símios, o SAdV-B16, e o SAdV-B21 (Figura 4).

Figura 4. Árvore filogenética com base na sequência completa do genoma de diversos adenovírus. Os principais tipos de adenovirus humanos  e símios estão identificados e sua posição filogenética ressaltada por meio das diferentes cores. A seta Vermelha aponta para a posição do HAdV-B76 e a sua próxima relação aos adenovírus símios SAdV-B35.1 e 35.2. (Fonte: Modificado de Dehghan et al. 2019).

Esses achados apontam para ao menos dois mecanismos de evolução viral: a recombinação e a infecção trans-específica. No caso específico do HAdV-B76, os dados sugerem que a evolução desse vírus é pontuada pelos dois mecanismos. Além disso, a origem do HAdV-B76 parece resultar de um verdadeiro “ping-pong viral”: não apenas resultante de múltiplos eventos de zoonose, quando os adenovírus símios foram capazes de cruzar a barreira específica e infectar humanos, como de antroponose, quando os adenovírus humanos foram capazes de infectar símios. Os autores sugerem que esse “ping-pong viral” pode ser um novo mecanismo de evolução viral, potencialmente resultando na origem de novos tipos virais, com potencial de causar doenças em humanos.

Assim como no ping-pong, a rapidez com que a bola vai de um lado a outro e a destreza dos jogadores em responder prontamente aos ataques do oponente parecem determinar o ganhador, e a semelhança dos adenovírus a uma bolinha de ping-pong (Figura 1) parece quase uma brincadeira de mal-gosto. No caso do HAdV-B76, a capacidade sem precedentes de saltar, de uma linhagem de primatas a outra, tão rapidamente, parece ser a chave do sucesso evolutivo desses vírus. Ainda é cedo para saber se haverão vencedores nessa partida, mas uma coisa surpreende: a agilidade desses vírus é algo novo para nós. Conseguiremos um contra-ataque à altura? Fica a questão.

Ana Almeida

California State University East Bay (CSUEB)

Para saber mais:

Davison AJ, Benko M, Harrach B. 2003. Genetic content and evolution of adenoviruses. Journal of General Virology 84: 2895-2908.

El-Hani CN. 2000. O que é vida? Para entender a biologia do século XXI. Relume Dumara.

Koonin EV, Dolja VV, Krupovic M. 2015. Origins and evolution of viruses of eukaryotes: The ultimate modularity. Virology 479: 2-25.

Wollhouse M, Scott F, Hudson Z, Howey R, Chase-Topping M. 2012. Human viruses: discovery and emergence. Phil Trans Royal Soc B 367: 2864-2871.

Figura 1. Micrografia eletrônica de transmissão de um adenovírus. (Fonte:  William Gary Jr., Wikipedia [Domínio Público]).

Simbiontes, ávores, decomposicão e mudanças climáticas: Associações invisíveis e o futuro das florestas

Cientistas publicam mapa da distribuição global de simbiontes de espécies arbóreas e revelam que as taxas de decomposição estão entre os principais fatores que controlam dessa distribuição.

Como já dizia o ditado, o que os olhos não vêem, o coração não sente. Talvez por isso o “mundo subterrâneo” seja ainda tão pouco estudado. Mas, a diversidade de vida “escondida” no solo é impressionante: ela representa aproximadamente ¼ de toda a vida do planeta, e sabemos ainda muito pouco sobre ela. Conhecemos apenas algo em torno de 1% dos microorganismos presentes no solo. No entanto, há mais de duas décadas, sabemos que a saúde dos solos e da biodiversidade ali presente é fundamental para o funcionamento adequado dos ecossistemas terrestres (veja aqui um outro post do Darwinianas onde discuto a importância dos solos para os ecossistemas terrestres). A biodiversidade do solo participa de processos essenciais como a decomposição de matéria orgânica e a ciclagem de nutrientes, a fertilidade e a disponibilidade de água. Continue Lendo “Simbiontes, ávores, decomposicão e mudanças climáticas: Associações invisíveis e o futuro das florestas”

Uma nova luz sobre o papel da serotonina na herança

Cientistas descobrem que a serotonina está diretamente envolvida em mudanças epigenéticas no DNA, abrindo novos caminhos para o entendimento da relação entre DNA, o comportamento humano, e transtornos psiquiátricos.

Uma das coisas mais fascinantes, para mim, é pensar que dentro da maioria das nossas células, precisamente dentro do núcleo das nossas células diploides, possuímos aproximadamente 2 metros de DNA. Se considerarmos que o corpo humano possui uma média de 50 trilhões de células, cada um(a) de nós carrega diariamente algo em torno de 100 trilhões de metros de DNA, o equivalente a 300 vezes a distância entre a Terra e o Sol, ou a 2,5 milhões de voltas ao redor do globo! Ainda mais interessante é pensar que, em mamíferos, o tamanho do núcleo varia entre 11 e 22µm (um µm é um milionésimo do metro). Como é possível colocarmos tanto DNA dentro de estruturas tão pequenas como o núcleo celular?

A principal estratégia que evoluiu em nossas células para compactar os 2 metros de DNA dentro do núcleo é enrolá-lo em proteínas, e as principais proteínas utilizadas por células nucleadas, tais como as nossas, são as histonas. Pares de histonas H2A, H2B, H3 e H4 se unem para formar o cerne da estrutura primária de compactação do nosso DNA, o nucleossoma (Figura 1). O DNA dá aproximadamente duas voltas em torno desse conjunto de histonas, e cada núcleo possui centenas de milhares de nucleossomas. Essa é apenas a primeira etapa de compactação do DNA dentro do núcleo celular. Veja aqui mais detalhes a respeito de outras estratégias que evoluíram em nossas células para compactar o DNA.

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Figura 1 – Estrutura do nucleossoma. Histonas H2A, H2B, H3 e H4 compõe o centro do nucleossomo, ao redor do qual o DNA dá duas voltas. [Fonte: Modificado de Richard Wheeler (Zephyris) – English Wikipedia, CC BY-SA 3.0].
Mas as histonas não estão apenas no cerne dos nossos nucleossomas. Desde o início da década de 1950, a íntima relação das histonas com o DNA sugeriu um papel importante  dessas proteínas na modificação de certas propriedades do DNA. Quatorze anos mais tarde, Allfrey e colaboradores sugeriram pela primeira vez que modificações químicas das histonas, como acetilação e metilação, eram possíveis mecanismos pelos quais essas proteínas influenciavam propriedades do DNA, facilitando ou interferindo no acesso ao DNA pela maquinaria celular. Hoje sabemos que essas proteínas são importantes componentes dos mecanismos envolvidos no que chamamos de herança epigenética. Herança epigenética é qualquer herança que não envolve mudanças na sequência de nucleotídeos do DNA, e sim na forma como o organismo utiliza a informação genética ali presente. Na herança epigenética herdamos padrões de expressão gênica. Isso explica, por exemplo, como a partir do mesmo DNA presente em todas as nossas células, produzimos os mais de 200 tipos celulares distintos que compõem o nosso corpo.

Hoje conhecemos diversos mecanismos de herança epigenética, dentre os quais a modificação das histonas é um dos principais. Nas últimas décadas, começamos a entender o papel desses mecanismos na saúde e na doença. Por exemplo, hoje sabemos que a desregulação epigenética é uma característica comum em vários tipos de câncer, e a possibilidade de modificar os padrões de herança epigenética abre novas oportunidades de tratamento. Sabemos também que alterações epigenéticas estão ligadas ao envelhecimento, a doenças neurodegenerativas e a diabetes, dentre outras doenças.

Um aspecto bastante curioso dos mecanismos de herança epigenética é que eles sofrem influência dos hábitos de vida do organismo. Ou seja, a epigenética provê uma ligação entre os estímulos ambientais aos quais estamos expostos no nosso dia-a-dia e alterações nos padrões de expressão gênica. Um exemplo interessante dessa ligação é a relação entre dieta e longevidade. Hoje acreditamos que a epigenética pode explicar a relação entre o que comemos e o quanto vivemos. Ainda mais curioso é saber que essas alterações epigenéticas podem ser herdadas, mesmo após a remoção do estímulo inicial. Por exemplo, estudos em camundongos sugerem que o condicionamento ao medo, aprendido pelos pais, é herdado na geração seguinte, e a herança desse comportamento aprendido é mediada por modificações nas histonas.

Conhecemos hoje um número significativo de modificações químicas das histonas que influenciam os padrões de expressão gênica, dentre as quais as principais ainda são a metilação e a acetilação. Mas essa semana diversos pesquisadores revelaram uma nova classe de modificações: a serotonilação de histonas, ou seja, a ligação direta entre a serotonina e as histonas. A serotonina é uma molécula fundamental para o funcionamento do sistema nervoso e participa de diversos processos como inibição de comportamentos agressivos, regulação do sono e do apetite. Por muito tempo, a ideia de que a desregulação dos níveis de serotonina estava diretamente ligada a transtornos psiquiátricos, como depressão e ansiedade, foi amplamente aceita pela comunidade médica. No entanto, a relação entre serotonina, depressão e ansiedade não está ainda completamente esclarecida, embora seja inegável que o uso de inibidores seletivos de recaptação de serotonina foi um grande avanço no tratamento desses transtornos. A descoberta de que a serotonina está diretamente envolvida em modificações epigenéticas que resultam em mudanças na utilização do DNA pelas nossas células pode ser a peça que faltava para esse enigma.

A participação da serotonina em mecanismos de herança epigenética não é um fato novo. Já sabemos, por exemplo, que a serotonina é capaz de ativar cascatas de sinalização, mediante ativação do receptor de serotonina, que resultam na remodelação da cromatina, um dos principais mecanismos de herança epigenética (Figura 2a). Serotonilação de proteínas também não é, por si só, um fenômeno novo. Já sabíamos que a serotonina é capaz de se ligar a outras proteínas celulares, alterando o seu funcionamento. Mas essa é a primeira vez que temos evidência de que a serotonina se liga diretamente a histonas, modificando a interação dessas proteínas com o DNA e influenciando os padrões de expressão gênica (Figura 2b). Essa interação ocorre mediante o trânsito de serotonina para o núcleo celular, onde se liga diretamente a histonas (seta, Figura 2b).

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Figura 2 – Papel da serotonina nos mecanismos epigenéticos de (a) remodelação da cromatina e (b) serotonilação de histonas. [Fonte: Modificado de Cervantes & Sassone-Corsi, Nature 2019.
O padrão específico de serotonilação de histonas estudado pelos pesquisadores é observado, de maneira mais significativa, no cérebro e no intestino, dois dos principais órgãos de produção de serotonina no corpo. Os experimentos realizados sugerem também que a serotonilação de histonas leva a um aumento da expressão gênica nas regiões serotoniladas do DNA e que células com histonas mutantes, incapazes de sofrer serotonilação, apresentam padrões distintos de expressão gênica, que resultam em anormalidades na diferenciação celular.

Sem dúvida, ainda temos muito o que aprender a respeito dos mecanismos de herança epigenética e as implicações dessa herança para os processos de saúde e doença. A descoberta da serotonilação de histonas é apenas um exemplo do quanto ainda temos a pesquisar, e quão pouco ainda sabemos sobre a relação entre o nosso comportamento, nossas emoções e modificações epigenéticas.

Como nossas dietas e modos de vida influenciam essa forma de “marcar” o DNA? Como o nosso humor pode influenciar essas “marcações” e como isso pode influenciar o comportamento dos nossos filhos? Qual o papel da serotonilação de histonas nas doenças psiquiátricas? Teremos, agora, uma nova via de tratamento desses transtornos? Que outros efeitos a serotonilação de histonas possui no nosso metabolismo?  Enquanto não temos respostas a todas essas perguntas, sejamos prudentes: tenhamos menos medo e sejamos mais felizes. Talvez assim possamos influenciar positivamente (e epigeneticamente) as futuras gerações!

Ana Almeida

(California State University East Bay)

 

Para saber mais:

Carhart-Harris RL, Nutt DJ. 2017. Serotonin and brain function: a tale of two receptors. J. of Phychopharmacology, 31(9): 1091-1120.

Lacal I, Ventura R. 2018. Epigenetic Inheritance: Concepts, Mechanisms, and Perspectives. Frontiers in Molecular Neuroscience, doi: 10.3389/fnmol.2018.00292.

Lind MI, Spagopoulou F. 2018. Evolutionary consequences of epigenetic inheritance. Heredity, 121: 205-209.

Romanowska J, Joshi A. 2019. From Genotype to Phenotype: Through Chromatin. Genes, 10(2): 76.

Imagem de abertura: AndreaAP96. Wikipedia, CC-BY-SA-4.0.

De pai para filhos

Cientistas descrevem um fenômeno raro em humanos: a herança de mitocôndrias da linhagem paterna. Esse fenômeno pode ter inúmeras consequências para a medicina e para o nosso entendimento da evolução humana.

Mitocôndrias são importantes organelas encontradas em praticamente todas as células eucarióticas. Veja aqui um post do Darwinianas que discute uma exceção. Considerada em muitos livros didáticos como a “usina” da célula, é na mitocôndria que se dá a maior parte da produção de energia, resultante em larga escala dos processos de respiração celular.  A explicação mais amplamente aceita a respeito da origem e evolução das mitocôndrias, apresentada pela Teoria da Endossimbiose, é a de que essas organelas, assim como os cloroplastos, tiveram origem de bactérias simbiontes. Mitocôndrias são fascinantes: elas possuem DNA próprio muito semelhante ao DNA das bactérias, são capazes de se duplicar e possuem metabolismo largamente independente do metabolismo celular, principalmente no que se refere à produção de proteínas. E isso tudo acontece continuamente dentro de cada uma das nossas células!

O número de mitocôndrias em uma célula eucariótica varia enormemente e é dependente de vários fatores como o tipo de tecido, estágio do ciclo celular, fases do desenvolvimento, ou resposta a estresse. Em média, uma célula eucariótica pode possuir centenas ou até milhares de mitocôndrias. Em humanos, uma célula hepática pode ter até duas mil mitocôndrias, representando 1/5 do volume celular. Na grande maioria dos casos, todas as mitocôndrias de uma mesma célula possuem cópias idênticas, ou quase idênticas, do mesmo DNA mitocondrial, herdado inicialmente da mitocôndria materna, fenômeno chamado de homoplasmia. Em última análise, todos nós estamos evolutivamente conectados, por meio da linhagem materna de DNA mitocondrial que remonta aos primórdios da humanidade, ideia sintetizada na expressão Eva Mitocondrial. Com base nessa ideia, o genoma mitocondrial tem sido amplamente utilizado para compreendermos a origem e evolução humana, assim como os padrões de migração das populações ao longo dos tempos.

Em mamíferos, com raras exceções, a herança de mitocôndrias se dá a partir da linhagem materna. Ou seja, assim como ocorre em cães e gatos, herdamos mitocôndrias das nossas mães. Mas, essa não é a regra em outros grupos. Herança mitocondrial bi-parental acontece em cogumelos e leveduras, enquanto herança paternal acontece em plantas. Evolutivamente, no entanto, a herança bi-parental de mitocôndrias, que resulta em um fenômeno chamado de heteroplasmia, no qual populações distintas de mitocôndrias coexistem na mesma célula, parece não ser vantajosa. Apesar de não termos ainda uma boa explicação para esse fenômeno, estudos em camundongos sugerem que heteroplasmia leva a um possível conflito entre mitocôndrias distintas em uma mesma célula, particularmente em relação à eficiência na produção de energia. Em camundongos, heteroplasmia resulta em comprometimentos fisiológicos, cognitivos e comportamentais, o que pode, ao menos em parte, explicar a prevalência da herança uni-parental em mamíferos.

Durante a fertilização em mamíferos, mitocôndrias presentes no espermatozoide paterno penetram o óvulo materno. No entanto, o DNA mitocondrial paterno, ou em alguns casos as próprias mitocôndrias paternas, é rapidamente degradado. Em animais, diversos mecanismos de degradação já foram descritos. Em mamíferos, a degradação das mitocôndrias paternas depende do correto funcionamento de lisossomos ou de proteassomas, ambos altamente dependentes do DNA nuclear. Dessa forma, mutações em genes nucleares podem resultar em  casos de heteroplasmia.

No entanto, na grande maioria dos casos até hoje descritos, heteroplasmia em humanos resulta não da herança de mitocôndrias paternas, mas de mutações pontuais no DNA mitocondrial da linhagem materna, fenômeno conhecido como ‘maldição materna’ (do inglês “mother’s curse”). Assim como em camundongos, heteroplasmia em humanos está fortemente associada a doenças mitocondriais, nas quais o funcionamento da mitocôndria está comprometido. A maioria dessas doenças resulta em comprometimento fisiológico severo, ou até mesmo inviabilidade do embrião, e mulheres com altas taxas de mutações no DNA mitocondrial têm alta probabilidade de aborto ou de terem filhos com essas doenças.

Doenças mitocondriais são um grande desafio para a medicina. Diversos tipos de terapia de substituição ou transferência de mitocôndria vêm sendo desenvolvidos, mas os avanços dessas abordagens são ainda bastante recentes. O primeiro caso de sucesso de terapia de substituição de mitocôndrias foi descrito em 2016, no qual um bebê foi gerado a partir da contribuição tri-parental.

Esta semana, um estudo publicado na PNAS  apresentou dados intrigantes que podem levar a uma nova compreensão da heteroplasmia em humanos. Luo e colaboradores descreveram, a partir de dados de sequenciamento do DNA mitocondrial completo, casos de herança mitocondrial bi-parental em 17 indivíduos de três famílias não-aparentadas. Até hoje, sabíamos apenas de um outro caso de herança paterna de mitocôndrias em humanos, descrito em apenas um indivíduo. Este é, portanto, o primeiro estudo de herança bi-parental conduzido em famílias. O que é ainda mais surpreendente é que alguns desses indivíduos que apresentam herança bi-parental não apresentam qualquer sintoma, contrariando a ideia de que heteroplasmia é necessariamente disfuncional em humanos.

Os autores propõem que a herança bi-parental descrita nessas famílias é resultante de mutações no DNA nuclear desse indivíduos, interferindo na eliminação da mitocôndria paterna. No entanto, a busca pelos fatores genéticos que contribuem para heteroplasmia resultante de herança bi-parental ainda continua, pois os mecanismos envolvidos nesse processo ainda não foram completamente desvendados.  É curioso notar também que, na grande parte dos casos estudados até hoje, o sequenciamento do DNA mitocondrial é motivado por situações nas quais os indivíduos são afetados por doenças mitocondriais. Portanto, sabemos ainda muito pouco a respeito do DNA mitocondrial de pessoas normais. Sem dúvida, necessitamos de mais estudos para compreendermos a prevalência desse fenômeno na população e a sua relação com as doenças mitocondriais.

Entender os mecanismos que levam à heteroplasmia em humanos pode nos auxiliar no desenvolvimento de tratamentos que eliminem por completo a necessidade de terapia de transferência ou reposição mitocondrial, por exemplo. O estudo de casos de indivíduos heteroplásticos normais pode levar a um novo entendimento das relações entre o DNA mitocondrial e nuclear, assim como da interação entre mitocôndrias distintas em uma mesma célula. Mas, além das diversas possibilidades de aplicação desse conhecimento na cura de doenças mitocondriais, esse estudo pode ter implicações talvez ainda mais profundas. Se a heteroplasmia em humanos for mais prevalente do que inicialmente estimado, talvez precisemos revisar, ao menos em parte, a história evolutiva da nossa própria espécie, que baseia-se largamente no pressuposto da herança mitocondrial materna exclusiva.

Os resultados apresentados por Luo e colaboradores desafiam duas ideias largamente aceitas na comunidade cientifica: a maldição materna e a Eva mitocondrial. E para a ciência, o desafio de ideias historicamente estabelecidas é um momento de grande entusiasmo. Estudos futuros podem  resultar na necessidade de reinterpretação de ideias há muito consolidadas, abrindo novas vias de pesquisa e desenvolvimento até então não exploradas. Essas transformações podem resultar em uma mudança paradigmática do conhecimento científico vigente, o que Thomas Kuhn chamou de ‘revolução científica’. E, no caso da herança mitocondrial, essa revolução ‘vem de dentro’, de dentro de cada uma das nossas células.

Ana Almeida

California State University East Bay (CSUEB)

 

Para saber mais:

Barr, C.M.; Neiman, M.; Taylor, D.R. 2005. Inheritance and recombination of mitochondrial genomes in plants, fungi, and animals. The New Phytologist, 168(1): 39-50.

Bromham, L. et al. 2003. Mitochondrial Steve: paternal inheritance of mitochondria in humans. Trends in Ecology and Evolution, 18(1): 2-4.

Connallon, T. et al. 2017. Coadaptation of mitochondrial and nuclear genes, and the cost of mother’s curse. Proceedings of the Royal Society B, 285: 20172257.

Herst, P.M. et al. 2017. Functional mitochondria in health and disease. Frontiers in Endocrinology, 8(296): 1-16.

Tuppen, H.A.L, et al. 2010. Mitochondrial DNA mutations and human disease. Biochimica et Biophysica Acta, 1797: 113–128.

Figura – Eletromicrografia de mitocôndrias no tecido pulmonar de mamífero. Fonte: Wikipedia, Louisa Haward.

Agressividade, docilidade e domesticação: O que o genoma das raposas-vermelhas tem a nos dizer?

Cientistas sequenciam o genoma da raposa-vermelha (Vulpes vulpes) e de linhagens de raposas dóceis e agressivas em busca de regiões do genoma relacionadas a esses comportamentos.

No final da década de 1950, um geneticista russo iniciou um experimento fascinante: buscando entender as bases genéticas da domesticação e o papel do cruzamento seletivo nesse processo, Dmitry Konstantinovich Belyaev produziu inúmeras gerações de raposas em seu laboratório, no Instituto de Citologia e Genética em Novosibirsk, na Antiga União Soviética. Partindo de raposas-vermelhas selvagens (Vulpes vulpes), D. K. Belyaev e outros pesquisadores selecionaram por meio de cruzamento seletivo três populações distintas de raposas. Raposas que apresentavam comportamento dócil em relação aos seres humanos cruzaram entre si, gerando, ao longo de muitas gerações, uma população de raposas dóceis. Raposas agressivas em relação aos humanos cruzaram entre si, gerando uma linhagem de raposas agressivas, enquanto um terceiro grupo cruzou ao acaso, não sendo submetido a cruzamento seletivo. Esse famoso experimento de domesticação de raposas vermelhas está em operação até os dias de hoje, resultando no cruzamento seletivo de mais de 50 gerações de raposas de comportamento dócil, e mais de 40 gerações de raposas de comportamento agressivo (Figura 1). Continue Lendo “Agressividade, docilidade e domesticação: O que o genoma das raposas-vermelhas tem a nos dizer?”