A história da humanidade sempre foi marcada pela presença de doenças. Obviamente, quando olhamos para as pandemias de patologias infectocontagiosas, o impacto sobre a sociedade é visível, e seu curso deixa marcas profundas que podem perdurar por séculos. Afinal, milhares ou milhões de mortes são consequências que ficam registradas como uma herança sombria para nos lembrar ao que podemos estar sujeitos. Ao mesmo tempo, a eclosão de catástrofes sanitárias funciona como um motor que empurra as ciências biomédicas no caminho das descobertas sobre os mecanismos responsáveis pelas doenças e das buscas pelos tratamentos.
Há uma tendência a categorizar as doenças, de forma simplificada, em dois grupos: aquelas que são causadas por fatores externos (como as infectocontagiosas, a exemplo da varíola, da peste bubônica ou da covid-19) e aquelas que possuem uma base predominantemente genética, e se manifestam quando alterações em nossos genomas ocorrem. No entanto, a realidade biológica do nosso organismo tem mostrado que essa categorização não explica completamente nenhum tipo de doença. De fato, as manifestações dos distúrbios da saúde são influenciadas por uma diversidade de fatores, que incluem componentes ambientais e genéticos, com intensidades bastante variáveis.
Por exemplo, disfunções metabólicas – como o diabetes e as dislipidemias (aumento dos níveis lipídicos no sangue) – são influenciadas por fatores ambientais e comportamentais (padrão alimentar, grau de atividade física, nível de estresse, etc.). Além do ambiente e do comportamento, está bem documentado na literatura que múltiplos fatores de predisposição genética, mesmo com efeitos pequenos, apresentam um papel importante no seu surgimento. O mesmo vale para uma série de outras condições médicas, as chamadas doenças complexas ou multifatoriais. Via de regra, essas afecções são frequentes em diferentes populações, acometendo centenas de milhões de indivíduos.
Entretanto, existem doenças cujas manifestações clínicas podem possuir uma base predominantemente genética. Nesses casos, alterações em um único gene tem efeito preponderante na manifestação dos sinais clínicos, ainda que o ambiente e até mesmo outros genes de menor efeito possam ter impacto menos intenso nesses sinais. Em geral, essas doenças são raras e acometem poucos indivíduos ou se restringem a grupos populacionais específicos. Denominadas doenças monogênicas, esse grupo de enfermidades obedece, simplificadamente, padrões de herança mendelianos (autossômico recessivo ou dominante, ligado ao cromossomo X), embora em alguns casos se manifestem em indivíduos sem histórico familiar prévio, tornando-os os “primeiros casos na família”.
Isto posto, pode-se notar que tanto as doenças multifatoriais como as monogênicas estão relacionadas de alguma forma com variações na sequência do DNA, originadas principalmente pelo processo de mutação. Curiosamente, apesar de o material genético de qualquer pessoa no mundo estar sujeito a sofrer mutações, muitas doenças apresentam prevalência e incidência diferentes em grupos distintos, a exemplo da Síndrome de Hermansky-Pudlak, doença de natureza genética extremamente rara, caracterizada por albinismo oculocutâneo e disfunções viscerais, com prevalência global entre 1/500.000 e 1/1.000.000, mas muito frequente na ilha caribenha de Porto Rico (1/1.800). É possível pensar que as variantes genéticas foram introduzidas por imigrantes e a combinação do pequeno tamanho populacional e um certo grau de isolamento da população foram cruciais para o aumento da prevalência dessa doença.
Como seria transportar esse cenário de doenças introduzidas por migrantes para o Brasil? O tamanho de nossa população (mais de 210 milhões de habitantes) e a nossa complexa história de miscigenação trazem um desafio extra para os pesquisadores que buscam, por exemplo, compreender a epidemiologia das doenças genéticas com vistas às políticas públicas para o melhor manejo dessas condições.
Ao longo dos últimos cinco séculos, povos nativos americanos, europeus, africanos e, mais recentemente, do Oriente Médio e da Ásia, contribuíram para a formação da população brasileira. Não por acaso, hoje o Brasil é conhecido como uma das populações mais miscigenadas do mundo. Na bagagem, esses diversos povos trouxeram não apenas tradições culturais, mas também variações genéticas em seu DNA, algumas delas associadas a doenças. A maioria dessas variantes genéticas é rara, e muitas vezes identificada apenas em estudos com famílias; outras variantes são frequentes na população, porém, ainda negligenciadas pelos estudos e políticas públicas de saúde.
A identificação da origem geográfica e o processo de dispersão de doenças monogênicas no Brasil tem sido tema de algumas pesquisas. Em comum, os estudos utilizam metodologias que comparam trechos do DNA que abrangem variantes genéticas adjacentes à variante causal da doença e/ou associadas a ela. Isso possibilita determinar o tamanho do trecho de DNA contendo variantes genéticas que é idêntico entre indivíduos com essa determinada doença. Dessa forma, é possível aplicar abordagens que consideram a taxa de recombinação e a diminuição esperada do tamanho do trecho de DNA compartilhado ao longo das gerações, e estabelecer a “idade” do ancestral comum mais recente entre os indivíduos afetados.
Em 2018, um grupo de pesquisadores, intrigados com a recorrência de casos da Síndrome de Li-Fraumeni (caracterizada por vários tipos de câncer) em famílias do sudeste e sul do Brasil, identificou uma nova mutação no gene P53. A mutação provavelmente surgiu em Portugal há mais de 2.000 anos, e relatos familiares indicam que o ancestral comum das famílias brasileiras era um tropeiro. Outro estudo identificou uma nova variante genética no gene MYO3A como causa da surdez hereditária em famílias oriundas das regiões nordeste e sudeste do Brasil e em uma família da Holanda. Os pesquisadores estimaram que elas têm um ancestral comum que viveu há pelo menos 1.100 anos, e sugerem que a mutação foi introduzida no nordeste brasileiro durante o período em que a região foi colônia holandesa (1630-1654).
Esses estudos ilustram como variantes pré-existentes foram introduzidas pelo processo de miscigenação na população brasileira. Cada variante causal pode ter diferentes origens, desde grupos populacionais que em maior proporção contribuíram para a formação da nossa população (por exemplo, portugueses), até aqueles com menor contribuição (por exemplo, os holandeses, que atualmente representam menos de 1% de nossa população, segundo dados do IBGE). Além disso, como o processo de migração desses povos ocorreu em diferentes períodos da história do Brasil, a época da introdução dessas variantes também varia.
Outro cenário possível é o processo mutacional ocorrer nos indivíduos miscigenados, dando origem a variantes genéticas endêmicas. O estudo de algumas síndromes em famílias do nordeste, como é o caso da Síndrome de Santos (caracterizada por baixa estatura e ausência fibular e ulnar, relacionada a variantes no gene WNT7A), indica origem recente no território brasileiro. Em comum, essas síndromes apresentam padrão de herança autossômica recessiva e foram observadas em genealogias com presença de casamentos consanguíneos.
A identificação de variantes associadas a doenças autossômicas recessivas raras em filhos de casais consanguíneos (por exemplo, primos em primeiro grau) é relativamente comum. Uma variante é considerada rara ou comum com base na frequência observada na população, e não na família. Assim, em termos probabilísticos, por compartilharem ancestrais comuns, a chance de um casal consanguíneo ter uma variante rara e transmiti-la aos seus descendentes é superior à chance de o mesmo ocorrer com casais não consanguíneos. Apesar do conhecido risco aumentado de casais consanguíneos terem filhos com alguma doença genética recessiva, a prática desse tipo de casamento é costumeiro em diversas localidades, inclusive no Brasil, e ocorre por motivos culturais, religiosos, efeito fundador (quando a população é fundada por pequeno número de indivíduos), em populações pequenas ou isoladas geograficamente.
Entretanto, nem todas as variantes associadas a doenças e introduzidas pelo processo de miscigenação são raras; pelo contrário, algumas são frequentes. A doença monogênica mais comum no Brasil é a anemia falciforme (um a cada 1000 nascimentos), causada por uma mutação no gene da beta globina (HBB*S). Essa variante em homozigose promove uma deformação nas hemácias tornando-as menos flexíveis, causando vaso-oclusão, episódios de dor e lesão em vários órgãos do corpo. As manifestações clínicas são heterogêneas e frequentemente demandam internações hospitalares, transfusões sanguíneas, e implicam inúmeras complicações de saúde. Sua origem se deu no continente africano e sua manutenção nas populações resulta do processo de seleção natural em resposta à malária, um exemplo clássico da literatura.
Quanto mais precoce for o diagnóstico da anemia falciforme, melhor será a qualidade de vida do paciente. Por isso, desde a década de 1990, a triagem neonatal da anemia falciforme passou a ser realizada pelo Sistema Único de Saúde (SUS). Segundo dados do Ministério da Saúde, no ano de 2019 a taxa de cobertura de testes foi de 77,5%. Assim, ainda que a triagem neonatal para anemia falciforme esteja disponível, sua cobertura não é completa e, por consequência, muitas crianças possivelmente só serão diagnosticadas quando necessitarem de atendimento hospitalar em decorrência das complicações da doença.
O diagnóstico e tratamento da anemia falciforme são mais desafiadores pelo processo de miscigenação. Ao associar a doença à ancestralidade africana, muitos profissionais da saúde usam a cor de pele como base para encaminhar testes diagnósticos. Como já discutido aqui no Darwinianas, a cor da pele é uma característica determinada por um conjunto de genes e não pode ser diretamente correlacionada com a ancestralidade dos indivíduos. Outro desafio é que a única cura para a doença é o transplante de medula óssea; contudo, um estudo recente mostrou que, no Brasil, quanto maior a proporção de ancestralidade africana de um indivíduo, menor é a chance de encontrar um doador 100% compatível no REDOME (Registro Nacional de Doadores de Medula Óssea). Quanto maior a compatibilidade entre doador e receptor, maior a chance de sucesso do transplante. Além disso, no Brasil, o Ministério da Saúde autoriza a realização do transplante pelo SUS apenas com doadores da mesma família. Já em outros países, como nos EUA, não há qualquer tipo de restrição. Por fim, apesar da anemia falciforme ser monogênica, outros genes também podem estar associados ao agravamento das manifestações clínicas da anemia falciforme. Nesse sentido, a miscigenação pode gerar combinações de variantes genéticas de diferentes ancestralidades em diferentes genes, levando a manifestações clínicas distintas daquelas observadas em pacientes não miscigenados.
Ainda pouco se conhece sobre as doenças raras do Brasil, e os estudos são essenciais para a coleta de dados epidemiológicos e a compreensão da origem e dinâmica dessas doenças em nossa população. Iniciativas como o Censo Nacional de Isolados, que busca identificar doenças genéticas em isolados populacionais, são fundamentais para ampliar o conhecimento desse panorama epidemiológico, embora ainda haja muito a se fazer. Da perspectiva da saúde pública, pode parecer contraproducente aumentar o aporte de investimentos em estudos de doenças que atingem apenas um número limitado de pessoas. De fato, consideradas individualmente, cada doença rara pode estar associada apenas a algum grupo familiar; porém de modo coletivo, estima-se que 8 a 10% da população brasileira seja afetada por alguma dessas doenças, tornando-as um problema de saúde pública muito relevante.
Analisar conjuntamente os dados genéticos, o conhecimento histórico e a dinâmica das populações é fundamental para identificar variantes genéticas predominantes em grupos populacionais específicos. Essa análise pode contribuir para definir as melhores estratégias de investigação epidemiológica e molecular, tornando o aconselhamento genético mais preciso para os afetados e suas famílias. Além disso, ajuda a definir diretrizes de assistência que visam a promoção da saúde no seu conceito ampliado – que preconiza não somente os cuidados físicos, mas também a inclusão dos indivíduos na sociedade.
Lilian Kimura (Instituto de Biociências, USP)
Kelly Nunes (Instituto de Biociências,USP)
Para saber mais:
Diretrizes para atenção integral às pessoas com doenças raras no Sistema Único de Saúde – SUS. Portaria GM/MS nº 199 de 30/01/2014
https://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2014/junho/04/DIRETRIZES-DOENCAS-RARAS.pdf
Doença Falciforme e políticas de saúde públicas
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/folder/doenca_falciforme_flyer_web.pdf
Darwinianas 
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