Demorado, né minha filha? O longo caminho dos medicamentos até você

Na última semana, a discussão sobre o uso da hidroxicloroquina no tratamento da covid-19 tomou grandes proporções, com posições apaixonadas e torcidas como as de clássicos do brasileirão. É possível que lhe acusem de defender o vírus se você apenas apontar que não há testes convincentes sobre a eficácia da droga. Torcidas à parte, de fato, não temos até o momento estudos apropriados sobre a eficácia da droga contra a covid-19.

Alguns estudos já relataram que moléculas como a cloroquina e a hidroxicloquina seriam ativas contra uma variedade de vírus. Sua eficácia foi atribuída a diferentes mecanismos. Um dos mecanismos propostos é que a droga poderia alterar a glicosilação da enzima conversora de angiotensina-2, o mesmo receptor que o vírus SARS-CoV-2 usa para entrar nas células. Dados os relatos prévios de que a cloroquina teria um papel anti-viral, foi um passo natural investigar se ela seria útil no tratamento da covid-19. Passando para os testes em voluntários humanos, um grupo chinês relatou em um periódico científico que “até agora, resultados de mais de 100 pacientes mostraram que o fosfato de cloroquina é superior ao tratamento controle na inibição da exacerbação de pneumonia”, sem fornecer mais detalhes. Após essa carta, um estudo francês, com 20 pacientes, colocou a cloroquina nos principais noticiários.

No Brasil, em meio a calorosas discussões, um paciente influente relata que foi tratado com um conjunto de medicamentos: antibiótico, anticoagulante, corticoide (anti-inflamatório) e também a hidroxicloroquina. O paciente não precisou passar para a Unidade de Terapia Intensiva. De acordo com ele, “fui melhorando, dois, três, quatro, cinco dias… depois eu fiquei relativamente bem”. Esse paciente era um médico e decidiu, após essa experiência, “defender [o uso da hidroxicloroquina] para os pacientes internados. Ele acredita não se pode aguardar por muitos meses até que sejam publicados grandes estudos sobre o medicamento”. Em nossa era de alta conectividade, relatos pessoais podem ganhar grande visibilidade e influenciar a percepção das pessoas sobre uma possível droga, mesmo nos casos em que estudos científicos ainda são inconclusivos.

Analisando o exemplo, podemos dizer o que levou à melhoria do quadro do paciente? Foi o antibiótico, o anticoagulante, o corticoide ou a hidroxicloroquina? Como seria a progressão natural da doença sem nenhuma medicação? Afinal, viroses costumam seguir um curso natural até seu término, caso não haja maiores complicações (por exemplo, infecção bacteriana, choque séptico, descompensação de outras doenças) e a maioria dos casos de covid-19 têm sintomas mais leves, não sendo de espantar, em termos de probabilidade, que alguém não siga para a UTI. Fica claro, em suma, que não é possível afirmar se a melhora pode ser atribuída à administração da cloroquina com base nas observações de um único caso. Para prevenir essas arbitrariedades são necessários experimentos controlados. Qualquer medicamento, antes de sua aprovação, deve seguir estritamente as etapas de um ensaio clínico, isto é, uma análise sistemática dos seus efeitos em voluntários humanos. Os objetivos dos ensaios clínicos são sustentar a eficácia e a segurança de um fármaco. Em suas várias etapas, os ensaios visam descobrir ou confirmar os efeitos da droga, identificar as reações adversas e estudar a farmacocinética dos ingredientes ativos.

No Brasil, os ensaios clínicos são regulamentados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). O regulamento para a realização de ensaios clínicos com medicamentos no Brasil (RDC 09/2015) foi publicado no Diário Oficial no dia 03 de março de 2015 e segue as diretrizes internacionais do setor. Esses ensaios precisam ser aprovados não somente pela Anvisa, mas também pelos Comitês de Ética em Pesquisa, para garantir a conduta ética no decorrer do ensaio, assegurando direitos, segurança e bem-estar dos participantes da pesquisa.

Antes de serem testados em voluntários humanos, os medicamentos potenciais são identificados em etapas chamadas de “pré-clínicas”. Essas pesquisas envolvem metodologias que buscam por princípios ativos, que são então testados em culturas de células e/ou animais. Nessa fase pré-clínica são testados os efeitos farmacológicos e terapêuticos da droga e também a toxicidade em animais. No caso da cloroquina, em culturas de células e estudos com animais, os efeitos contra diversos vírus foram variáveis. Em células infectadas pelo vírus Epstein-Barr, a cloroquina aumentou a replicação viral. Em outro estudo, a droga reduziu a transmissão do vírus Zika para a prole de cinco camundongos infectados. A cloroquina também inibiu a replicação do vírus Ebola in vitro (isto é, em células em cultura), mas causou um rápido agravamento da infecção em porquinhos-da-índia e não fez diferença na mortalidade em camundongos e hamsters. Na infecção pelo vírus chikungunya, a cloroquina teve resultados promissores em estudos de laboratório, mas piorou o curso clínico da infecção em macacos.

Por mais que um achado em culturas de células ou num animal de laboratório seja promissor, isso não garante que o remédio será eficaz ou seguro em humanos. Para isso, são necessários outros ensaios. Assim, após a fase pré-clínica, são iniciados os ensaios clínicos com quatro fases distintas:

– Fase I: avaliação da tolerância e segurança do medicamento, em um número restrito (20 a 100) de voluntários sadios. Nessa fase, são estudados também os perfis farmacocinéticos do princípio ativo, ou seja, todo o caminho percorrido pela molécula no corpo, desde sua absorção até sua excreção.

– Fase II: avaliação da eficácia da medicação em voluntários portadores da condição, ainda em número restrito (100 a 300), para avaliar a eficácia terapêutica. É nessa fase que são determinadas as doses da medicação e o regime terapêutico. A segurança continua a ser avaliada nesse grupo um pouco maior de voluntários.

– Fase III: levantamento de mais informações sobre segurança e eficácia, estudando diferentes grupos de voluntários e diferentes dosagens, e usando o medicamento em combinação com outros. O número de voluntários geralmente varia de centenas a cerca de dez mil pessoas. Nessa fase é realizada a demonstração ou confirmação do benefício terapêutico do medicamento. Ela pode durar de meses a anos e, dependendo do risco-benefício do tratamento, o medicamento pode ser aprovado.

– Fase IV: acompanhamento do produto já no mercado. Nessa fase, há otimização do uso do medicamento, avaliação de interações medicamentosas e de efeitos adversos adicionais. De milhares a milhões de usuários entram na análise, também chamada de farmacovigilância.

O planejamento da fase III é extremamente importante para garantir resultados confiáveis. É essencial que esses estudos incluam um grupo controle que não receberá a medicação. O grupo controle e o grupo experimental devem ser idênticos em todos os aspectos relevantes, exceto pela medicação a ser testada grupo experimental. Muitas doenças (e esse também é o caso da covid-19) podem ter uma evolução diferente em pessoas diferentes. É possível que os efeitos das medicações também sejam diferentes entre faixas etárias, sexos e até grupos com diferentes ancestralidades. A farmacocinética do princípio ativo também pode ser diferente nesses grupos. Assim, o resultado descrito pelo paciente influente referido acima não necessariamente será o mesmo em outros pacientes. Por isso, os ensaios clínicos usam grandes grupos idênticos para a comparação. A comparação dos resultados do grupo experimental com o grupo controle, por sua vez, ajuda a descartar efeitos aleatórios. Um efeito facilmente descartado nessas comparações é a cura espontânea da doença, que no caso da covid-19, acontece em 85% dos casos. A pergunta que a fase III dos ensaios busca responder é se os voluntários que receberam a medicação tiveram uma evolução do quadro melhor do que os voluntários que não receberam.

Outro aspecto importante dessa comparação dos grupos controle e experimental é o familiar efeito placebo. O efeito placebo é a melhoria mensurável, observável ou sentida na saúde que não é resultado da ação do princípio ativo. Há inúmeras explicações para o efeito placebo, incluindo uma diminuição da percepção dos sintomas pela simples confiança no tratamento e interação com o médico. Por isso, em muitos estudos os grupos controle e experimental recebem pílulas de aparência idênticas, mas apenas as do grupo experimental contêm o medicamento que está sendo testado; o outro grupo recebe uma pílula placebo (sem o medicamento). Se os dois grupos tiverem os mesmos indicadores da doença, o medicamento não tem ação contra ela. Os dois grupos podem ter evolução diferente da doença quando comparados a um terceiro grupo sem nenhum tipo de intervenção. Esse resultado positivo é justamente o efeito placebo. Outro fato curioso é que as pessoas que administram as pílulas também influenciam, involuntariamente, as observações e medições. Os estudos ideais são duplo-cegos, ou seja, nem os voluntários e nem os agentes de saúde sabem quem recebeu o placebo até a conclusão do teste. Essa informação é de acesso exclusivo aos organizadores do ensaio clínico.

A hidroxicloroquina já é um medicamento aprovado e liberado para condições como malária, lúpus, artrite reumatoide e outras doenças inflamatórias. Portanto, sua segurança já foi avaliada em ensaios clínicos na fase I. O amplo uso de hidroxicloroquina expõe alguns pacientes a efeitos raros, mas potencialmente fatais, incluindo reações cutâneas adversas graves, insuficiência hepática fulminante, perda de visão e arritmias ventriculares (especialmente quando prescritas com azitromicina).  Hospitais da Suécia interromperam o tratamento com cloroquina devido aos efeitos colaterais e um editorial publicado no importante periódico The BMJ, afirma que o uso da cloroquina ou hidroxicloroquina no tratamento da covid-19 é prematuro e potencialmente prejudicial.

Mesmo nos ensaios realizados para o tratamento de outros vírus, a tradução dos estudos in vitro para clínica levou a decepções. Por exemplo, a cloroquina inibiu o vírus da dengue em algumas culturas celulares, mas falhou em reduzir a doença em um estudo controlado com 37 pacientes. Embora estudos in vitro sugerissem atividade contra o vírus da influenza, a cloroquina não impediu a infecção em um grande estudo randomizado (1496 voluntários), duplo-cego, controlado por placebo. No caso da covid-19, a carta publicada pelo grupo chinês, relatando o efeito da droga em 100 pacientes, não apresentava nenhum detalhe sobre os ensaios. Um estudo randomizado controlado por placebo usou duas doses diferentes de hidroxicloroquina em 62 pacientes. Nesse estudo, ainda não revisado por pares (isto é, por outros especialistas) para a publicação, foi relatada uma melhoria pequena no grupo de tratamento com doses mais altas. No entanto, há falha na descrição do protocolo, os resultados no grupo de doses baixas não foram descritos e o estudo parece ter sido interrompido prematuramente. O estudo mais citado, de um grupo francês, tratou 20 pacientes e relatou um resultado positivo. O relato é alvo de várias críticas: seis pacientes abandonaram o tratamento; a medida de eficácia foi a carga viral, e não um resultado clínico; e as avaliações foram feitas no sexto dia após o início do tratamento. Portanto, sem os testes controlados em grandes grupos de voluntários, é muito difícil compreender a eficácia da medicação, particularmente quando os efeitos são pequenos. Atualmente, pelo menos 80 ensaios de cloroquina, hidroxicloroquina ou ambos, às vezes em combinação com outros medicamentos, foram registrados em todo o mundo. No Brasil, os ensaios clínicos em andamento podem ser acessados na página da Anvisa. Há dois ensaios autorizados pela Anvisa para estudar a eficácia da hidroxicloroquina no tratamento da covid-19.

O longo caminho envolvido na aprovação de um medicamento parece frustrante, particularmente quando estamos imersos numa pandemia e queremos o uma cura disponível rapidamente. No entanto, as provas clínicas existem para proteger nossa segurança e bem-estar, não para nos privar de acesso a medicamentos. Num momento em que a ansiedade para resolver a doença pode nos levar a tomar decisões irracionais, contar com ensaios clínicos é particularmente importante. Isso não quer dizer que não podemos fazer ajustes aos protocolos num momento de crise. De fato, houve implementação de mudanças para agilizar todo o processo nas principais agências do mundo. A Anvisa definiu normas extraordinárias para avaliação de pedidos de registro de medicamentos e produtos biológicos para prevenção e tratamento da covid-19. Os protocolos de pesquisa sobre a covid-19 também estão sendo analisados em caráter de urgência e com tramitação especial na Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep). Enquanto isso, a Academia Brasileira de Ciências e a Academia Nacional de Medicina alertam em carta que o uso precipitado de um medicamento baseado apenas em resultados preliminares, pode trazer consequências graves e irreparáveis para a população.

Não há evidências de que a hidroxicloroquina impeça a transmissão do vírus SARS-CoV-2 e tampouco seja uma cura para a covid-19. No momento não há evidências conclusivas de que ela seja eficaz para pacientes em caso grave, mas é uma decisão médica se ela deve ou não ser administrada. Seu uso nessas situações será melhor apoiado quando forem concluídos ensaios clínicos, que podem levar ainda algum tempo para sua conclusão. O mais importante é que, mesmo nos cenários mais otimistas sobre a sua eficácia no tratamento da covid-19, o uso da cloroquina será uma medida complementar. Não esperamos que ela cure todos os pacientes, ou que seja o tratamento mais eficaz disponível. O principal tratamento, hoje, para um paciente em estado critico é a respiração mecânica. Mesmo que a hidroxicloroquina fosse um tratamento que não oferecesse riscos (o que não é o caso), o principal dano, dada as proporções das discussões, seria a falsa esperança que pode resultar no relaxamento das medidas de isolamento, realmente eficazes contra a propagação do vírus. Outro perigo potencial está no incentivo ao autodiagnóstico e autotratamento. Infelizmente, ainda não temos um tratamento eficiente ou uma vacina neste momento e o que pode evitar o colapso do sistema de saúde é o isolamento social. Fique em casa, se puder.

Tatiana Teixeira Torres (USP)

Para saber mais:

• Cíntia M. Lanzarini Gouy, Tiago F. Porto e Carmen Penido (2018) Avaliação de ensaios clínicos no Brasil: histórico e atualidades. Revista Bioética, 26(3): 350-359.

Revisão mostrando um histórico da regulamentação sobre os ensaios clínicos no Brasil, apresentando os marcos e últimas atualizações. Para a revisão foram utilizados trabalhos publicados entre 2010 e 2016 e que tratando da regulamentação da pesquisa clínica no Brasil, seu histórico e formas de avaliação.

• Estêvão Bertoni (2020) O que a ciência sabe sobre a cloroquina. E o que falta saber. Nexo, 31 de mar de 2020.

Matéria do jornal digital Nexo, com o histórico da polêmica da cloroquina no tratamento da covid-19. Também inclui uma entrevista com a pesquisadora Natália Pasternak, presidente do Instituto Questão de Ciência, uma organização voltada pata a divulgação científica.

• Robin E. Ferner e Jeffrey K. Aronson (2020) Chloroquine and hydroxychloroquine in covid-19. BMJ, 369:m1432.

Editorial do periódico BMJ (British Medical Journal), discutindo as principais publicações alegando eficácia das duas moléculas, cloroquina e hidroxicloroquina, no tratamento de infecções virais, em particular a covid-19.