A curiosidade sobre as origens dos diferentes sexos deve ser quase tão antiga quanto a nossa percepção das diferenças morfológicas entre machos e fêmeas. As explicações foram muitas ao longo do tempo. Aristóteles propôs que indivíduos do sexo masculino eram caracterizados pela abundância do elemento fogo, enquanto indivíduos do sexo feminino eram caracterizados pela abundância de água e, portanto, a temperatura determinaria o sexo. A partir disso, também foi proposto que os embriões que se desenvolviam no lado direito do útero, dito o lado mais quente, tornavam-se machos e aqueles que se desenvolviam no lado esquerdo, fêmeas. Passaram-se mais de dois mil anos até que Hermann Henking observasse, em 1891, um cromossomo com comportamento peculiar em um hemíptero (percevejos) do gênero Pyrrhocoris. Henking notou que algumas células continham 12 cromossomos e outras continham 11, o que parecia uma contradição ao conceito da constância do número dos cromossomos para uma dada espécie. O cromossomo, chamado de acessório posteriormente, era diferente. Ele era o único cromossomo não pareado na metáfase da meiose. Durante a anáfase, os cromossomos se dividiam (ou separavam-se), mas isso não acontecia para esse cromossomo, que se movia como uma única unidade para uma das duas novas células. Henkins se referiu ao cromossomo diferente como elemento X (elemento desconhecido), pois ele não sabia classificá-lo e não fez associação deste elemento com a determinação do sexo. Clarence Erwin McClung, Edmund Beecher Wilson e Nettie Maria Stevens foram os primeiros a propor que os cromossomos acessórios determinavam o sexo. Wilson e Stevens descobriram dois diferentes sistemas de determinação cromossômica do sexo, XX/XY e XX/XO. Logo o sistema de aves, borboletas e mariposas, ZZ/ZW, também foi descoberto, assim como sistemas sem nenhuma diferença aparente nos cromossomos. Ainda não se sabia, no entanto, o que tornava aqueles cromossomos especiais. Até a descoberta dos genes de determinação sexual.
Em organismos-modelo, a determinação sexual é iniciada por um gene principal que ativa a cascata de diferenciação em machos ou fêmeas (gene Sry em mamíferos, gene Sxl em drosófila, tra em diversos insetos e xol-1 em Caenorhabditis elegans, por exemplo). São genes que codificam fatores de transcrição que, quando expressos, ativam genes efetores que levam ao desenvolvimento de estruturas de machos ou de fêmeas. Os cromossomos do sexo heterogamético (aquele que possui dois cromossomos diferentes) evoluem a partir de autossomos que são inicialmente idênticos e param de recombinar após adquirir um gene de determinação sexual. Havendo recombinação entre os cromossomos, a seleção pode agir independentemente em cada mutação, mas na falta dela, há uma redução na eficiência da seleção que age no cromossomo inteiro (tema já discutido aqui no Darwinianas). Um efeito colateral comum da recombinação reprimida nos cromossomos Y e W, por exemplo, é a perda da maioria de seus genes. Isso acontece em inúmeros grupos animais, incluindo mamíferos, pássaros, cobras e insetos. Nos casos mais extremos, o Y ou W é totalmente perdido, resultando nos sistemas X0 (como grilos e gafanhotos, por exemplo) e Z0 (algumas mariposas).
Apesar dessas observações em muitos organismos-modelo, fica cada vez mais claro que diversos mecanismos para determinação do sexo evoluíram independentemente (como revisado por Bachtrog e colaboradores). Répteis como crocodilos e tartarugas e alguns peixes têm determinação sexual dependente de temperatura; larvas de um verme do gênero Bonellia só se desenvolvem como machos se tiverem o encontro com uma fêmea; algumas plantas e animais mudam de sexo durante sua vida em resposta a estímulos externos. A evolução desses mecanismos é tão rápida que é possível observar diferentes mecanismos atuando dentro de uma mesma espécie (em sapos e peixes, por exemplo). Na mosca doméstica, a determinação sexual é poligênica. Há um gene determinante do desenvolvimento de machos no cromossomo Y (fator M) e machos, em geral, são XYM e fêmeas são XX. No entanto, foram observados machos XX em algumas populações. Esses machos carregavam uma cópia do fator M em um dos autossomos (AM).
Em mamíferos, no entanto, com a observação de uma grande variedade de organismos, o sistema XY parecia ser conservado. Os cromossomos sexuais dos mamíferos evoluíram há mais de 150 milhões de anos a partir de um par autossômico no ancestral comum de mamíferos placentários e marsupiais. O cromossomo Y, por um lado, sofreu uma importante degeneração e menos de 5% dos genes permaneceram no cromossomo. Em roedores, dez genes são geralmente encontrados e apenas cinco genes são comuns a todas as espécies com cromossomos Y sequenciados (incluindo o gene Sry). O cromossomo X, por outro lado, tem mais de 90% de seu conteúdo gênico conservado em mamíferos. O roedor Microtus oregoni é uma rara exceção dentro do grupo. M. oregoni tem dois cromossomos sexuais, X e Y, que não são homólogos aos demais cromossomos sexuais de mamíferos. Curiosamente, número de cromossomos sexuais é diferente entre as células germinativas diplóides e as células somáticas e a distribuição dos cromossomos sexuais entre os tipos de células é invertida em machos e fêmeas: fêmeas têm cromossomos sexuais emparelhados nas células germinativas (2n = 18, XX) e não emparelhados em células somáticas (2n = 17, X0), enquanto os machos têm cromossomos sexuais emparelhados em células somáticas (2n = 18, XY), mas um único cromossomo desemparelhado nas germinativas (2n = 17, Y0). Assim, o macho produz gametas portando um cromossomo Y ou nenhum cromossomo sexual.
Para desvendar os mecanismos subjacentes a esse novo sistema de determinação, pesquisadores sequenciaram e montaram o genoma de M. oregoni. Esse genoma não continha um cromossomo homólogo ao Y de outros mamíferos, mas oito dos 10 genes observados no Y de roedores foram encontrados no cromossomo X montado de M. oregoni. A expressão desses genes era observada tanto em machos como em fêmeas, ao contrário de espécie irmã, Microtus longicaudus, cuja expressão era restrita aos machos. Ou seja, a reorganização do genoma de M. oregoni fez com que genes que estavam restritos aos machos por 150 milhões de anos passassem a ser expressos nas fêmeas!
Eles então fizeram um teste para estimar quantas cópias de cada tipo de cromossomo estavam presentes nos indivíduos. Para isso, quantificaram o número relativo de moléculas sequenciadas (cobertura) derivadas de autossomos e cromossomos sexuais em células somáticas de machos e fêmeas. Se as células somáticas de machos fossem XY e de fêmeas X0, seria esperado observar cromossomos sexuais com metade da cobertura de cromossomos autossômicos (já que as células somáticas possuem duas cópias de cada um deles). Como esperado, a cobertura do X em fêmeas era metade daquela observada para os autossomos, mas isso não foi observado para os machos. Neles, cobertura dos cromossomos sexuais não era diferente da cobertura dos autossomos. Essa foi uma das evidências que levaram à conclusão de que machos não possuíam um X e um Y, mas sim dois cromossomos X, um com herança paterna, XP, e outro com herança materna, XM.
O mecanismo de inativação de um dos cromossomos também foi observado nos machos, guardando muita semelhança com mecanismo de silenciamento do X extra de fêmeas de outros mamíferos. Em M. oregoni, a inativação não é aleatória. Em todos os casos, o cromossomo silenciado era o de origem paterna, XP. A presença de genes derivados de Y em ambos os sexos e a substituição do cromossomo Y ancestral por um segundo cromossomo X em machos de M. oregoni poderiam ser explicadas pelo movimento dos genes do Y para o X, seguido pela perda do cromossomo Y. Foram encontradas evidências de fusão do Y ancestral aos novos cromossomos XP e XM. Um outro resultado surpreendente foi a detecção de várias cópias do gene determinante do sexo maculino, Sry, no XM, com herança materna.
Esses resultados revelam um padrão de transformação de um cromossomo sexual que era anteriormente desconhecido nos mamíferos: M. oregoni perdeu seu cromossomo Y e machos possuem dois cromossomos X com pedaços do Y ancestral, XPXM. Surpreendentemente, genes ancestrais masculinos podem ser acomodados em genomas de fêmeas e indivíduos com cariótipo XM0 possuem cópias do gene determinante do sexo maculino, Sry, e expressão de genes derivados do Y. Esse é um mistério ainda a ser respondido: como esses indivíduos evitam a masculinização e se desenvolvem como fêmeas férteis? É possível que ainda encontremos outros sistemas surpreendentes de determinação sexual na natureza e eles poderão nos ajudar a compreender as mudanças cromossômicas subjacentes às diversas formas de se criar dois sexos distintos.
Tatiana Teixeira Torres (USP)
Para saber mais:
– Ilona Miko (2008) Sex chromosomes and sex determination. Nature Education, 1, 108.
Revisão em inglês sobre a descoberta dos cromossomos sexuais e uma breve descrição de mecanismos cromossômicos de determinação sexual em diversas espécies.
– Laura Hake & Clare O’Connor (2008) Genetic mechanisms of sex determination. Nature Education, 1, 25.
Nessa revisão, também em inglês, o foco está nos mecanismos moleculares de diferenciação sexual, com a descrição dos processos e genes envolvidos no desenvolvimento dos indivíduos dos diferentes sexos.
Crédito da imagem: “O cromossomo Y é pequeno em comparação com o X, mas é necessário para manter os níveis de alguns genes altos o suficiente para que os mamíferos sobrevivam”. ANDREW SYRED/SCIENCE SOURCE
Darwinianas 