No Mundo Invertido: genética e evolução das inversões cromossômicas

As inversões cromossômicas são de grande interesse na biologia pois estão comumente associadas à origem de inúmeros fenômenos, como organização social, adaptação ambiental, isolamento reprodutivo e até especiação. Duas características fazem delas instrumentos eficazes para adaptação local: envolvem muitos genes e reduzem drasticamente a permutação quando estão em heterozigose. Juntas, essas características produzem um cenário favorável para a disseminação de genes envolvidos na adaptação local em populações naturais.

Por volta de 1915, na famosa sala das moscas da Columbia University, pesquisadores perceberam que alguns estoques de Drosophila melanogaster apresentavam uma taxa de permutação (“crossing-over”) muito menor que a esperada. Alfred Sturtevant propôs que havia fatores supressores da permutação e, por meio de cruzamentos e contagem de mutantes de D. melanogaster, observou que a ordem dos genes nos estoques com diferentes taxas de permutação também era diferente. Essa observação o levou a concluir que os fatores inibidores de permutação eram inversões de regiões dos cromossomos. Foi então levantada uma hipótese para explicar essa observação: a permutação era impedida pois os cromossomos homólogos não poderiam se emparelhar na região invertida durante a meiose. A hipótese foi logo descartada após a observação do emparelhamento (em forma de alça, figura 1) em milho e em cromossomos politênicos de Drosophila. O emparelhamento ocorre e a permutação também ocorre, mas os produtos recombinantes tornam os gametas inviáveis na grande maioria das vezes e, por isso, não são observados indivíduos gerados por esses gametas (figura 1).  

Figura 1. Esquema mostrando os dois tipos de inversão cromossômica, ambas em heterozigose, e os gametas resultantes da permutação. (A) a porção cromossômica invertida pode não incluir o centrômero (inversão paracentromérica). Neste caso, a permutação dá origem a uma cromátide sem centrômero e outra com dois centrômeros. Cromátide sem centrômero não fica ligada às fibras do fuso e não é puxada para os pólos da célula durante a divisão meiótica. Por outro lado, a cromátide com dois centrômeros é puxada para os dois pólos e se rompe. Essas cromátides recombinantes não geram gametas viáveis. (B) Se a inversão inclui o centrômero (inversão pericentromérica), a permutação leva a criação de cromátides recombinantes que ou não possuem todos os genes, ou cromátides com genes duplicados, que por sua vez não formam gametas viáveis. Reproduzido de Moore JA (1986) Science as a Way of Knowing – Genetics. American Zoologist, McLean, 26, 583-747 [texto traduzido e adaptado pelos docentes da disciplina Genética (E.J.C. de Almeida; J.M. Amabis; M.L. Benozzati; B.C. Bitner-Mathé; E.M. Dessen; C.F.M. Menck; L. Mori; C.R. Vilela & Y.Y. Yassuda), do IB-USP, em 1995; revisado em 2021].

 

A supressão da permutação durante a meiose (ou melhor, a supressão da produção de gametas recombinantes) e, consequentemente, do rearranjo de alelos, pode dar origem a supergenes que “prendem” alelos de diferentes genes juntos em grandes regiões cromossômicas. Quando as inversões capturam alelos de diferentes genes que conferem maior aptidão, essas variantes invertidas rapidamente se tornam mais frequentes nas populações. Muitas delas explicam o surgimento de diversos fenótipos, como, por exemplo: diferenças reprodutivas e de comportamento em machos da ave combatente, Philomachus pugnax; coloração e comportamento no pardal-de-garganta-branca, Zonotrichia albicollis; ciclo de vida, morfologia e tempo de floração em Mimulus guttatus; ecologia e morfologia do peixinho esgana-gata, Gasterosteus aculeatus; formas de organização social na formiga-de-fogo, Solenopsis invicta; e resistência a inseticidas em Anopheles arabiensis. Um exemplo de como as inversões facilitaram a disseminação de alelos de resistência a inseticidas foi descrito em mosquitos do gênero Culex.  Os alelos que conferem resistência são deletérios quando estão em homozigose e adaptativos em heterozigose. Esses alelos podem ser potencialmente mantidos em um estado heterozigótico por meio da presença de inversões. Muitas dessas inversões segregam dentro das espécies por centenas de milhares ou mesmo milhões de gerações. Por exemplo, uma inversão de 900 kb no cromossomo 17q21.31 de humanos é observada em europeus e alguns asiáticos (haplótipo H2). Os dois haplótipos, H1 e H2, que divergiram há três milhões de anos, são anteriores ao surgimento do homem moderno e até mesmo à origem do gênero Homo. A explicação mais empregada para a longa retenção de polimorfismos de inversão é a seleção balanceadora.

A espécie de borboleta Heliconius numata tem um dos exemplos mais fascinantes de variação fenotípica associada a inversões. A espécie apresenta sete padrões de asa, mimetizando sete espécies do gênero Melinaea, outro grupo de borboletas, mais tóxicas para seus predadores (figura 2). As sete diferentes formas de H. numata podem aparecer um uma única população. Essas diferentes formas são resultado de vários rearranjos no cromossomo 15. A inversão inicial, denominada supergene P, oferece vantagens por meio do mimetismo e provavelmente entrou na população por meio de hibridação com a espécie Heliconius pardalinus. Após o rearranjo inicial, a região cromossômica não permaneceu estática. Outras duas inversões ocorreram em regiões adjacentes ao supergene P, dando origem a novos haplótipos (alelos de locos adjacentes que são herdados como uma unidade) e novos padrões de asa. A arquitetura do supergene é caracterizada por um bloco não recombinante que captura 21 genes distintos envolvidos no padrão de asa, que são conhecidos por se recombinarem em outras espécies do grupo. Nas espécies relacionadas H. melpomene e H. erato, há vários locos independentes (e em cromossomos distintos) envolvidos no padrão de asa.

Figura 2. Cada uma das formas polimórficas de H. numata mimetiza espécies diferentes do gênero Melinaea (painel superior). Cada forma é controlada por um alelo do supergene P, com dominância crescente mostrada da esquerda para a direita (painel central). Em todas as outras espécies estudadas no gênero Heliconius, o padrão das asas é controlado por vários locos de grande efeito em diferentes cromossomos, a exemplo de H. melpomene, mostrada no painel inferior. Figura reproduzida de Joron et al. (2011).

Mesmo conferindo uma grande vantagem seletiva, o supergene não foi fixado nas populações de H. numata após sua origem e pesquisadores mostraram no inicio deste ano por que isso acontece. O haplótipo seletivamente favorecido (com os alelos adaptativos dos diferentes genes ligados) se espalha pela população, mas, devido à falta de permutação, acumula uma série de mutações com padrão de herança recessiva que diminui a aptidão dos homozigotos (a relação entre a permutação e o acúmulo de mutações foi explorada em um post anterior, aqui no Darwinianas). Dentre as principais mutações observadas pelos pesquisadores, está o acúmulo gradual de elementos transponíveis de diferentes classes. Como consequência, os haplótipos não conseguem atingir a fixação, mas persistem na população, predominantemente em indivíduos heterozigotos.

Para testar o efeito das inversões nas borboletas, os autores analisaram a sobrevivência de larvas de cruzamentos de tipos diferentes sob condições controladas de laboratório. Eles observaram que a sobrevivência de larvas homozigotas para os rearranjos era muito reduzida: apenas 6,2% das larvas homozigota para uma das inversões secundárias e 31,3% homozigotas para a outra inversão secundária sobreviveram até o estágio adulto. Larvas heterozigotas com dois haplótipos diferentes mostraram uma recuperação na aptidão e sua sobrevivência era quase indistinguível daquela de larvas homozigotas para o arranjo ancestral (77,6% de sobrevivência). As inversões, portanto, abrigam variantes recessivas com um forte impacto na sobrevivência individual em homozigotos. Essa descoberta implica que os diferentes haplótipos invertidos não compartilham as mesmas mutações deletérias, mas, em vez disso, rearranjos subsequentes podem compensar as mutações que se acumularam ao longo do tempo. Consequentemente, novos rearranjos (ou eventos raros de recombinação dentro da região invertida) podem estender a vida do haplótipo. A baixa aptidão larval dos homozigotos também sugere que o potencial de qualquer um desses haplótipos se tornarem fixos é bastante baixo. Assim, a seleção é dependente da frequência, beneficiando haplótipos presentes em menor frequência. Como consequência, esse mecanismo garante que as diferentes inversões coexistam ao longo do tempo e também deve estar envolvido na manutenção de supergenes observados em outras espécies, como o pardal-de-garganta-branca e a formiga-de-fogo, mesmo com alta letalidade nos homozigotos.

Tatiana Teixeira Torres (USP)

Para saber mais:

– Mark Kirkpatrick (2010) How and Why Chromosome Inversions Evolve. PLoS Biology, 8, e1000501.

Revisão em inglês sobre processos com papel importante na evolução de inversões cromossômicas.

 – Maren Wellenreuther & Louis Bernatchez (2018) Eco-Evolutionary Genomics of Chromosomal Inversions. Trends in Ecology & Evolution, 33, 427-440.

Outra revisão, também em inglês, os autores trazem estudos recentes em genômica das inversões polimórficas em animais e plantas para detalhar as causas e consequências da persistência de inversões polimórficas na natureza.

 

 

Genômica caça-níquel

Usando um jargão científico, sites de empresas de genômica vendem a ideia de que análises genéticas podem dar informação sobre seu potencial atlético ou contribuir para sua vida amorosa. O que estão realmente fazendo é aproveitando-se da suscetibilidade das pessoas à ideia de que seus futuros estão escritos nos genes.

A genômica –o estudo do conteúdo de genomas—é uma aliada valiosa da medicina. Há inúmeras condições que afetam pessoas que são desafiadoras para fazermos diagnósticos com base somente em dados clínicos. Nesses casos, a detecção de uma mutação num gene específico pode contribuir para chegar a uma conclusão sobre um diagnóstico, identificar uma possível síndrome que acometa a pessoa e, dessa forma, ajudar o paciente e a família a planejar os cuidados e a conduta necessária. Contudo, nem todas as doenças beneficiam-se de análises genômicas, pois muitas tem uma base genética dita “complexa”, em que não há uma alteração genética que, individualmente, tenha um grande efeito. Além disso, muitas destas condições envolvem importantes influências ambientais. Para doenças como essas, que incluem a maioria das formas de diabete e doenças vasculares (para citar duas das que acometem o maior número de pessoas), a contribuição dos dados genômicos para o diagnóstico é geralmente bastante modesta.

Em paralelo aos desafios de implementar formas eficientes de usar a genômica na clínica médica, a última década assistiu à proliferação de testes genéticos entregues direto aos consumidores, muitos dos quais se propõem a atender a outros tipos de demanda: ajudar na vida amorosa, contribuir para desempenho esportivo, ou medir sua inteligência. Nesses casos, será que a genômica é capaz de entregar o que promete?

Comecemos pela www.soccergenomics.com, que se propõe a “libertar o jogador que existe dentro de você”. Com ela fará isso? Através de um “Teste de DNA de futebol”. Esse teste, de acordo com o site, lhe dará seu “relatório de futebol exclusivo”, que foca em atributos como “velocidade”, “resistência” e “flexibilidade”, entre outros. O relatório pontua o seu “desempenho genômico” para esses atributos. Assim, um cliente com “alto risco de lesão”, revelado a partir dos dados genômicos, será orientado a fazer treinamentos específicos. O relatório a seguir lista alimentos indicados, com base no perfil genômico (e consequente capacidade de metabolizar diferentes nutrientes e fontes de energia).

A DNAromance.com propõe-se a oferecer um serviço de “online dating” que seja “baseado em ciência”. O site anuncia que o serviço prevê a “química romântica entre pessoas usando marcadores de DNA que desempenham um papel na atração entre pessoas”. A geneparter.com vai na mesma linha, incluindo em seu site propaganda de seu algoritmo, que seria supostamente capaz de “determinar o nível de compatibilidade genética da pessoa em quem você está interessado”. Eles afirmam que “a probabilidade de relacionamentos amorosos de sucesso e de longa duração é maior em casais com alta compatibilidade genética”, definindo compatibilidade genética como aquilo que gera “um raro sentimento de química perfeita”. O que explicaria tal química? Seria “a resposta acolhedora do corpo quando sistemas imunes entram em harmonia e encaixam-se bem um ao outro”.

Será?

Vamos dar um passo atrás e nos perguntar: Há boa ciência sendo feita sobre a contribuição da genética para desempenho esportivo ou para atração entre pessoas?

Sim: bons cientistas, fazendo pesquisa séria, se debruçam sobre essas questões. Esses são temas legítimos e interessantes, que caem no domínio da genética humana e da biologia evolutiva. Sobre o desempenho atlético, alguns estudos identificaram variantes genéticas associadas à capacidade esportiva de alto desempenho. Muitas envolviam genes que contribuem para a formação de fibras musculares ou funcionamento das mitocôndrias, as organelas responsáveis por produzir as moléculas que constituem nossa fonte de energia química. Porém, há ressalvas: muitos desses achados não foram confirmados em estudos subsequentes. Além disso, vários achados resultam de estudos feitos em apenas uma região do mundo e que tiveram como foco atletas de alto rendimento. Consequentemente, é pouco provável que a variação genética analisada num jovem boleiro tenha a especificidade necessária para orientar sua estratégia de treinamento.

No caso da atração sexual, também há uma rica história de pesquisa séria. Em particular, genes do sistema imune chamados de HLA (ou antígenos leucocitários) contribuem em vários animais para sua capacidade de reconhecimento de parceiros, e há indicação de que ratos, camundongos e peixes são capazes de escolher parceiros com base no grau de dissemelhança genética em genes HLA. Por que as diferenças nesses genes seriam atrativas? O argumento é que a atração entre diferentes aumenta a chance de o filhote carregar uma diversidade maior de genes HLA (as diferentes versões contribuídas por cada um dos progenitores). Sendo o HLA um conjunto de genes que estão associados à resposta a patógenos, a diversidade maior num indivíduo seria vantajosa, pois aumentaria o espectro de patógenos dos quais ele pode se defender. Assim, a atração entre “diferentes” se justificaria –do ponto de vista evolutivo– pelos benefícios conferidos a uma eventual prole.

Mas os estudos com genes HLA encontraram de tudo: mulheres suíças preferem odores de homens com genes HLA diferentes dos que elas possuem; casais israelenses que têm diferenças genéticas nos genes HLA maiores do que pares que não são casais; mas também casais japoneses que não têm diferenças em genes HLA maiores do que pares que não são casais; ausência de diferenças aumentadas entre genes HLA numa amostra de mais de 3000 casais de diversas regiões do mundo; finalmente, há uma meta-análise (um estudo que reúne e interpreta vários outros estudos) afirmando que não há “nenhuma associação entre dissimilaridade em genes HLA e escolha de parceiros” e também que “o efeito de diferenças em genes HLA sobre a satisfação no relacionamento não foi significativa”.

Nenhum desses estudos sozinhos crava o papel da genética na escolha de parceiros em humanos como algo bem estabelecido. Tampouco, os resultados negativos indicam que é uma hipótese implausível que não merece ser estudada mais a fundo, com amostras maiores. Aqui, parece que seguiremos tendo que conviver com a dúvida. Em ciência – na verdade, em todo e qualquer conhecimento sobre o mundo – conviver com a dúvida é algo recorrente. A ciência toma a dúvida como um de seus motores: o planejamento de novos estudos muitas vezes é guiado para resolver questões que estudos anteriores não puderam resolver.

O problema, entretanto, é que a transformação de um ensaio genético em mercadoria vale-se de uma caricatura da ciência. As páginas de todos os sites citados acima estão repletas de referências a artigos e vangloriam-se de vender um produto ancorado na ciência. Porém, estão vendendo como conhecimento sólido e apoiado de maneira consensual algo que, na realidade, ainda é muito especulativo (o grau de importância da genética para atração em humanos) ou relevante para casos muito específicos, e não o público geral (o papel da genética no desempenho de alto rendimento).

Essa “forçada de barra” para promover um uso aparentemente lúdico da ciência, que parece servir como entretenimento, pode parecer inocente.  Contudo, mais do que iludir os consumidores, esse uso da genômica reforça a ideia de que diferenças genéticas têm um papel primordial em definir quem você é, o que lhe atrai, qual seu potencial. Ela sinaliza que há em genes mais informação sobre o que lhe atrai numa pessoa do que em sua história de vida, um convite às avessas para o auto-conhecimento. Ele terceiriza até mesmo o sonho da posição em que um atleta quer jogar no time de futebol da escola, colocando ênfase muito longe das influências culturais e das referências pessoais que acompanham nossas vidas.

Num mundo em que as forças do mercado já influenciam de modo tão marcante a música que ouvimos, os filmes que vemos, a comida que comemos, o tratamento médico ao qual recorremos, eis que uma nova frente se abre. É o mercado promovendo a genética como um suposto elemento chave para desvendar o que nos atrai e para guiar nossos sonhos boleiros de criança.

Esse olhar da genética não parece enriquecer nossas vidas, nos trazer prazer, nos fazer refletir sobre nossos sonhos e desejos. Tampouco enfatiza a realidade biológica que conhecemos bem, que é o da importância de fatores ambientais em nossas escolhas e habilidades. Parece apenas uma genômica caça-níquel. É fruto de uma mercantilização da ciência, à qual infelizmente vários cientistas também aderem, uma busca que é menos por entendimento do que por mercadorias, por vezes mesmo às expensas da compreensão mais correta dos fenômenos. Genes não são destino e somente ignorando a complexidade do desenvolvimento e da experiência os testes genéticos podem se pôr a rivalizar com os videntes cujas propagandas vemos nos postes de nossas cidades, nesse tipo de vidência genômica.

Diogo Meyer

Universidade de São Paulo

Charbel Niño El-Hani

Universidade Federal da Bahia

Para saber mais

Richard Lewontin. “A tripla hélice: gene, organismo, ambiente”. Companhia das Letras, 2002.

Hans Radder. “The Commodification of Academic Research: Science and the Modern University”. University of Pittsburgh Press, 2010.