Evolução ao acaso? Os cinquenta anos da teoria neutralista

Desde sua formulação por Motoo Kimura e publicação, em 1968, a teoria neutralista da evolução tornou-se central para o estudo da evolução molecular, particularmente por fornecer uma maneira de fazer previsões que podem ser testadas com dados empíricos. A teoria neutralista sustenta que a maior parte da variação nas sequências de DNA não afeta as chances de sobrevivência e reprodução dos indivíduos que as possuem e, portanto, o destino da variação genética seria determinado por processos estocásticos, ou seja, processos aleatórios que ocorrem nas populações.

Motoo Kimura (13/11/1924-13/11/1994) iniciou sua carreira científica como citologista de plantas. Ele era fascinado por plantas desde a infância. Mas seu interesse pelos cromossomos diminuiu quando ele começou a desejar “fazer algo em genética como o que os físicos teóricos faziam na física”. A partir de então, entregou-se aos encantos abstratos da genética de populações. Determinado a entender os trabalhos de Sewall Wright, um dos fundadores do campo, Kimura fazia visitas frequentes ao departamento de matemática, frequentava aulas, fazia perguntas e aprendia sozinho com livros, até ganhar a familiaridade para compreender os argumentos de Wright, criticá-los e estendê-los.

Kimura foi então contratado para trabalhar no Instituto Japonês de Genética. A instalação ficava em um escritório improvisado que antes era uma fábrica de aviões de guerra. Não havia biblioteca, acesso a revistas científicas estrangeiras e nem colegas que compreendessem suas ideias e que pudessem discutir seu trabalho. Um deles, no entanto, havia estudado no famoso laboratório das moscas de Thomas Hunt Morgan, nos Estados Unidos. Taku Komai recomendou que Kimura completasse sua formação no exterior e o apresentou a um cientista norte-americano que trabalhava para a Comissão de Acidentes pela Bomba Atômica. Em pouco tempo, Kimura tinha uma bolsa de estudos, um apoio para viagem da Fulbright, um dos programas de bolsas de estudo mais prestigiosos do mundo, e uma passagem para Seattle.

Em 1953, Kimura atravessou o Pacífico, de Yokohama no Japão até Seattle, nos Estados Unidos, para iniciar seu Doutorado na Iowa State University, escapando da solidão e da austeridade do Japão no pós-guerra. Durante as duas semanas de viagem, Kimura se dedicou às equações e escreveu um artigo sobre como as populações evoluem quando a intensidade da seleção natural flutua aleatoriamente. Esse artigo foi apresentado em um conferência em Madison, Wisconsin, onde conheceu James F. Crow, com quem teria uma parceria intelectual duradoura, que marcou os nomes de ambos na história da genética de populações.

A evolução dos organismos depende do surgimento de variabilidade genética, criando novas versões dos genes – os alelos – e da variação na frequência desses alelos nas populações ao longo do tempo.  Isso acontece por meio de quatro processos: (1) mutação que gera variação, (2) migração, (3) seleção natural e (4) deriva genética. Os três últimos fatores mudam a frequência dos alelos nas populações, ao longo das gerações.

O destino das mutações que afetam as chances de sobrevivência e reprodução, ou seja, o fitness, de seu portador é determinada, em parte, pela seleção natural. Novos alelos que aumentem as chances de sobrevivência e reprodução de seus portadores tendem a ter um aumento de frequência na população. Essa é a chamada seleção positiva. Inversamente, novas mutações que diminuem as chances de sobrevivência e reprodução tendem a diminuir de frequência na população, por um processo chamado de seleção negativa ou purificadora. Por fim, é também possível que a nova mutação seja vantajosa apenas em heterozigotos (quando cromossomos homólogos portam diferentes alelos). Esses alelos são mantidos em frequências intermediárias, por um processo chamado de seleção balanceadora.

No entanto, as mutações que surgem nas populações não estão sujeitas apenas à ação da seleção natural. Vamos considerar, por exemplo, uma população na qual todos os indivíduos têm exatamente as mesmas taxas de sobrevivência, reprodução, fertilidade e viabilidade, ou seja, têm o mesmo fitness. Todos esses indivíduos teriam então a mesma chance de contribuir com seus alelos para a próxima geração e não haveria atuação da seleção natural. Nesses casos, com populações finitas, as frequências dos alelos podem mudar ao acaso, pela simples amostragem de gametas (já que nem todos os gametas produzidos gerarão indivíduos adultos na próxima geração). Em populações com cruzamento ao acaso, a amostragem de gametas é comparável a um sorteio. Esse processo é chamado de deriva genética. A deriva genética, assim como a seleção natural, leva a mudanças nas frequências dos alelos, mas, diferentemente da seleção natural, essa mudança é aleatória. Assim, mutações que não afetam a aptidão dos indivíduos, ou seja, mutações neutras, têm seu destino determinado essencialmente pela deriva genética. Essas mutações podem ser fixadas ou perdidas sem ação da seleção natural. A deriva genética já foi assunto deste blog.

Antes de um trabalho de Kimura de 1968, o consenso era de que a seleção natural tinha um papel dominante na evolução dos organismos. Assim, as diferenças que ocorrem entre espécies (divergência) seriam decorrentes de mutações que foram fixadas por meio da seleção natural e, dentro das espécies, o polimorfismo seria mantido por seleção balanceadora. Alelos são fixados quando atingem 100% de frequência em uma população, ou seja, todos os indivíduos o possuem em homozigose. Analisando novos dados empíricos e novos modelos matemáticos que desenvolvera, Kimura propôs uma nova teoria, desafiando a teoria selecionista. De acordo com ele, sua teoria sugere que a grande maioria das mudanças evolutivas ao nível molecular não são decorrentes da ação da seleção natural sobre mutações benéficas, mas da fixação de mutações neutras por meio do efeito cumulativo da deriva (devido ao tamanho populacional finito).

Logo após a publicação, sua teoria causou controvérsia entre seus colegas. Kimura chegou a ser erroneamente chamado de anti-Darwinista. No entanto, a ideia de que variações neutras poderiam existir, foi mencionada pelo próprio Darwin: “variações que não são benéficas nem prejudiciais não seriam afetadas pela seleção natural, e poderiam permanecer como um elemento flutuante, como vemos em certas espécies polimórficas, ou poderiam se tornar fixadas, devido à natureza do organismo e à natureza das condições”. Além disso, Kimura nunca negou o papel da seleção natural, apenas foi contrário a hipótese de que a maioria do polimorfismo nas populações e da divergência entre espécies fosse resultado da seleção. Sua teoria fez (e ainda faz) previsões testáveis sobre a evolução molecular de sequências, dentro e entre espécies. De fato, o aumento da disponibilidade de sequências de DNA permitiu testar suas previsões. Por exemplo, em sequências codificantes de proteínas, mudanças entre códons que codificam o mesmo aminoácido (substituições sinônimas) são mais frequentes que mudanças que levam à troca de aminoácidos (substituições não-sinônimas). Outra observação é de que a maioria das sequências não codificantes evolui a uma taxa mais rápida, ou seja, apresenta mais diferenças entre espécies. Essas observações contradizem a teoria selecionista, pois se a maioria das substituições que contribuem para a divergência das espécies tivesse sido fixada por seleção, seria esperada uma menor diferença nas regiões que não afetam o fenótipo (regiões não-codificantes e posições sinônimas dos códons).

O estudo da contribuição relativa da seleção natural e da deriva genética para o surgimento e a manutenção do polimorfismo (variação que ocorre entre indivíduos da mesma espécie) e da divergência (variação que ocorre entre as espécies, mas não dentro delas), ainda é tema de inúmeros trabalhos em evolução. Ainda não há uma resposta sobre qual processo seja o mais importante, e é provável que nunca haja, já que a contribuição desses processos varia de espécie para espécie. Cada espécie tem uma história demográfica diferente que pode deixar marcas em seu genoma. Importante aqui é que a teoria neutralista de Kimura forneceu o arcabouço teórico para os testes de seleção – a teoria virou a hipótese nula dos trabalhos em biologia evolutiva. Graças a ela, sabemos o que esperar se as sequências em estudo tiverem evoluído na ausência de pressões seletivas. Ao rejeitar essa hipótese, temos uma evidência de atuação de seleção natural.

Em 2018, a teoria neutralista de Kimura completou 50 anos e foi tema de um dos encontros mais importantes da área, o encontro da Sociedade de Biologia Molecular e Evolução. No encontro, Daniel Hartl, professor da Universidade de Harvard, também orientado por James Crow, conta que Kimura tinha um talento impressionante para matemática. Mas não era só isso que o impressionava. Seu esforço e dedicação era uma de suas características mais marcantes: “Motoo chegava ao laboratório todos os dias pontualmente às 8h e retirava alguns lápis do bolso de seu paletó. Apontava-os um a um e entrava em sua sala, onde ficava toda manha até às 13h. Saía, almoçava, apontava novamente seu conjunto de lápis e voltava para sua sala onde trabalhava em seus modelos até às 17h”. Repetindo essa rotina dedicada, Kimura conseguiu seu lugar na história da genética de populações.

Segundo J. B. S. Haldane a maior honra que um cientista pode ter é que sua teoria seja tão aceita que seu nome não esteja mais associado a ela. Nós não mencionamos mais Mendel quando realizamos experimentos de genética ou Sturtevant quando mapeamos cromossomos. Da mesma forma, a evolução por flutuação aleatória nas frequências alélicas é a hipótese nula de inúmeros estudos modernos de evolução molecular e genética de populações. Na maioria dos casos, Kimura não é citado e, curiosamente, esta é sua maior honra.

Tatiana T. Torres (USP)

Para saber mais:

Motoo Kimura (1968) Evolutionary rate at the molecular level. Nature, 217:624-26. — Artigo original escrito por Kimura, descrevendo a teoria neutralista.

Tomoko Ohta (1996) Motoo Kimura. Annual Review of Genetics, 30:1-5. — Revisão escrita pela Tomoko Ohta, cientista supervisionada por Kimura em seu pós-doutorado que depois tornou-se importante colaboradora. Junto com Kimura, propôs a teoria quase-neutra.

 

 

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