Demorado, né minha filha? O longo caminho dos medicamentos até você

Na última semana, a discussão sobre o uso da hidroxicloroquina no tratamento da covid-19 tomou grandes proporções, com posições apaixonadas e torcidas como as de clássicos do brasileirão. É possível que lhe acusem de defender o vírus se você apenas apontar que não há testes convincentes sobre a eficácia da droga. Torcidas à parte, de fato, não temos até o momento estudos apropriados sobre a eficácia da droga contra a covid-19.

Alguns estudos já relataram que moléculas como a cloroquina e a hidroxicloquina seriam ativas contra uma variedade de vírus. Sua eficácia foi atribuída a diferentes mecanismos. Um dos mecanismos propostos é que a droga poderia alterar a glicosilação da enzima conversora de angiotensina-2, o mesmo receptor que o vírus SARS-CoV-2 usa para entrar nas células. Dados os relatos prévios de que a cloroquina teria um papel anti-viral, foi um passo natural investigar se ela seria útil no tratamento da covid-19. Passando para os testes em voluntários humanos, um grupo chinês relatou em um periódico científico que “até agora, resultados de mais de 100 pacientes mostraram que o fosfato de cloroquina é superior ao tratamento controle na inibição da exacerbação de pneumonia”, sem fornecer mais detalhes. Após essa carta, um estudo francês, com 20 pacientes, colocou a cloroquina nos principais noticiários.

No Brasil, em meio a calorosas discussões, um paciente influente relata que foi tratado com um conjunto de medicamentos: antibiótico, anticoagulante, corticoide (anti-inflamatório) e também a hidroxicloroquina. O paciente não precisou passar para a Unidade de Terapia Intensiva. De acordo com ele, “fui melhorando, dois, três, quatro, cinco dias… depois eu fiquei relativamente bem”. Esse paciente era um médico e decidiu, após essa experiência, “defender [o uso da hidroxicloroquina] para os pacientes internados. Ele acredita não se pode aguardar por muitos meses até que sejam publicados grandes estudos sobre o medicamento”. Em nossa era de alta conectividade, relatos pessoais podem ganhar grande visibilidade e influenciar a percepção das pessoas sobre uma possível droga, mesmo nos casos em que estudos científicos ainda são inconclusivos.

Analisando o exemplo, podemos dizer o que levou à melhoria do quadro do paciente? Foi o antibiótico, o anticoagulante, o corticoide ou a hidroxicloroquina? Como seria a progressão natural da doença sem nenhuma medicação? Afinal, viroses costumam seguir um curso natural até seu término, caso não haja maiores complicações (por exemplo, infecção bacteriana, choque séptico, descompensação de outras doenças) e a maioria dos casos de covid-19 têm sintomas mais leves, não sendo de espantar, em termos de probabilidade, que alguém não siga para a UTI. Fica claro, em suma, que não é possível afirmar se a melhora pode ser atribuída à administração da cloroquina com base nas observações de um único caso. Para prevenir essas arbitrariedades são necessários experimentos controlados. Qualquer medicamento, antes de sua aprovação, deve seguir estritamente as etapas de um ensaio clínico, isto é, uma análise sistemática dos seus efeitos em voluntários humanos. Os objetivos dos ensaios clínicos são sustentar a eficácia e a segurança de um fármaco. Em suas várias etapas, os ensaios visam descobrir ou confirmar os efeitos da droga, identificar as reações adversas e estudar a farmacocinética dos ingredientes ativos.

No Brasil, os ensaios clínicos são regulamentados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). O regulamento para a realização de ensaios clínicos com medicamentos no Brasil (RDC 09/2015) foi publicado no Diário Oficial no dia 03 de março de 2015 e segue as diretrizes internacionais do setor. Esses ensaios precisam ser aprovados não somente pela Anvisa, mas também pelos Comitês de Ética em Pesquisa, para garantir a conduta ética no decorrer do ensaio, assegurando direitos, segurança e bem-estar dos participantes da pesquisa.

Antes de serem testados em voluntários humanos, os medicamentos potenciais são identificados em etapas chamadas de “pré-clínicas”. Essas pesquisas envolvem metodologias que buscam por princípios ativos, que são então testados em culturas de células e/ou animais. Nessa fase pré-clínica são testados os efeitos farmacológicos e terapêuticos da droga e também a toxicidade em animais. No caso da cloroquina, em culturas de células e estudos com animais, os efeitos contra diversos vírus foram variáveis. Em células infectadas pelo vírus Epstein-Barr, a cloroquina aumentou a replicação viral. Em outro estudo, a droga reduziu a transmissão do vírus Zika para a prole de cinco camundongos infectados. A cloroquina também inibiu a replicação do vírus Ebola in vitro (isto é, em células em cultura), mas causou um rápido agravamento da infecção em porquinhos-da-índia e não fez diferença na mortalidade em camundongos e hamsters. Na infecção pelo vírus chikungunya, a cloroquina teve resultados promissores em estudos de laboratório, mas piorou o curso clínico da infecção em macacos.

Por mais que um achado em culturas de células ou num animal de laboratório seja promissor, isso não garante que o remédio será eficaz ou seguro em humanos. Para isso, são necessários outros ensaios. Assim, após a fase pré-clínica, são iniciados os ensaios clínicos com quatro fases distintas:

– Fase I: avaliação da tolerância e segurança do medicamento, em um número restrito (20 a 100) de voluntários sadios. Nessa fase, são estudados também os perfis farmacocinéticos do princípio ativo, ou seja, todo o caminho percorrido pela molécula no corpo, desde sua absorção até sua excreção.

– Fase II: avaliação da eficácia da medicação em voluntários portadores da condição, ainda em número restrito (100 a 300), para avaliar a eficácia terapêutica. É nessa fase que são determinadas as doses da medicação e o regime terapêutico. A segurança continua a ser avaliada nesse grupo um pouco maior de voluntários.

– Fase III: levantamento de mais informações sobre segurança e eficácia, estudando diferentes grupos de voluntários e diferentes dosagens, e usando o medicamento em combinação com outros. O número de voluntários geralmente varia de centenas a cerca de dez mil pessoas. Nessa fase é realizada a demonstração ou confirmação do benefício terapêutico do medicamento. Ela pode durar de meses a anos e, dependendo do risco-benefício do tratamento, o medicamento pode ser aprovado.

– Fase IV: acompanhamento do produto já no mercado. Nessa fase, há otimização do uso do medicamento, avaliação de interações medicamentosas e de efeitos adversos adicionais. De milhares a milhões de usuários entram na análise, também chamada de farmacovigilância.

O planejamento da fase III é extremamente importante para garantir resultados confiáveis. É essencial que esses estudos incluam um grupo controle que não receberá a medicação. O grupo controle e o grupo experimental devem ser idênticos em todos os aspectos relevantes, exceto pela medicação a ser testada grupo experimental. Muitas doenças (e esse também é o caso da covid-19) podem ter uma evolução diferente em pessoas diferentes. É possível que os efeitos das medicações também sejam diferentes entre faixas etárias, sexos e até grupos com diferentes ancestralidades. A farmacocinética do princípio ativo também pode ser diferente nesses grupos. Assim, o resultado descrito pelo paciente influente referido acima não necessariamente será o mesmo em outros pacientes. Por isso, os ensaios clínicos usam grandes grupos idênticos para a comparação. A comparação dos resultados do grupo experimental com o grupo controle, por sua vez, ajuda a descartar efeitos aleatórios. Um efeito facilmente descartado nessas comparações é a cura espontânea da doença, que no caso da covid-19, acontece em 85% dos casos. A pergunta que a fase III dos ensaios busca responder é se os voluntários que receberam a medicação tiveram uma evolução do quadro melhor do que os voluntários que não receberam.

Outro aspecto importante dessa comparação dos grupos controle e experimental é o familiar efeito placebo. O efeito placebo é a melhoria mensurável, observável ou sentida na saúde que não é resultado da ação do princípio ativo. Há inúmeras explicações para o efeito placebo, incluindo uma diminuição da percepção dos sintomas pela simples confiança no tratamento e interação com o médico. Por isso, em muitos estudos os grupos controle e experimental recebem pílulas de aparência idênticas, mas apenas as do grupo experimental contêm o medicamento que está sendo testado; o outro grupo recebe uma pílula placebo (sem o medicamento). Se os dois grupos tiverem os mesmos indicadores da doença, o medicamento não tem ação contra ela. Os dois grupos podem ter evolução diferente da doença quando comparados a um terceiro grupo sem nenhum tipo de intervenção. Esse resultado positivo é justamente o efeito placebo. Outro fato curioso é que as pessoas que administram as pílulas também influenciam, involuntariamente, as observações e medições. Os estudos ideais são duplo-cegos, ou seja, nem os voluntários e nem os agentes de saúde sabem quem recebeu o placebo até a conclusão do teste. Essa informação é de acesso exclusivo aos organizadores do ensaio clínico.

A hidroxicloroquina já é um medicamento aprovado e liberado para condições como malária, lúpus, artrite reumatoide e outras doenças inflamatórias. Portanto, sua segurança já foi avaliada em ensaios clínicos na fase I. O amplo uso de hidroxicloroquina expõe alguns pacientes a efeitos raros, mas potencialmente fatais, incluindo reações cutâneas adversas graves, insuficiência hepática fulminante, perda de visão e arritmias ventriculares (especialmente quando prescritas com azitromicina).  Hospitais da Suécia interromperam o tratamento com cloroquina devido aos efeitos colaterais e um editorial publicado no importante periódico The BMJ, afirma que o uso da cloroquina ou hidroxicloroquina no tratamento da covid-19 é prematuro e potencialmente prejudicial.

Mesmo nos ensaios realizados para o tratamento de outros vírus, a tradução dos estudos in vitro para clínica levou a decepções. Por exemplo, a cloroquina inibiu o vírus da dengue em algumas culturas celulares, mas falhou em reduzir a doença em um estudo controlado com 37 pacientes. Embora estudos in vitro sugerissem atividade contra o vírus da influenza, a cloroquina não impediu a infecção em um grande estudo randomizado (1496 voluntários), duplo-cego, controlado por placebo. No caso da covid-19, a carta publicada pelo grupo chinês, relatando o efeito da droga em 100 pacientes, não apresentava nenhum detalhe sobre os ensaios. Um estudo randomizado controlado por placebo usou duas doses diferentes de hidroxicloroquina em 62 pacientes. Nesse estudo, ainda não revisado por pares (isto é, por outros especialistas) para a publicação, foi relatada uma melhoria pequena no grupo de tratamento com doses mais altas. No entanto, há falha na descrição do protocolo, os resultados no grupo de doses baixas não foram descritos e o estudo parece ter sido interrompido prematuramente. O estudo mais citado, de um grupo francês, tratou 20 pacientes e relatou um resultado positivo. O relato é alvo de várias críticas: seis pacientes abandonaram o tratamento; a medida de eficácia foi a carga viral, e não um resultado clínico; e as avaliações foram feitas no sexto dia após o início do tratamento. Portanto, sem os testes controlados em grandes grupos de voluntários, é muito difícil compreender a eficácia da medicação, particularmente quando os efeitos são pequenos. Atualmente, pelo menos 80 ensaios de cloroquina, hidroxicloroquina ou ambos, às vezes em combinação com outros medicamentos, foram registrados em todo o mundo. No Brasil, os ensaios clínicos em andamento podem ser acessados na página da Anvisa. Há dois ensaios autorizados pela Anvisa para estudar a eficácia da hidroxicloroquina no tratamento da covid-19.

O longo caminho envolvido na aprovação de um medicamento parece frustrante, particularmente quando estamos imersos numa pandemia e queremos o uma cura disponível rapidamente. No entanto, as provas clínicas existem para proteger nossa segurança e bem-estar, não para nos privar de acesso a medicamentos. Num momento em que a ansiedade para resolver a doença pode nos levar a tomar decisões irracionais, contar com ensaios clínicos é particularmente importante. Isso não quer dizer que não podemos fazer ajustes aos protocolos num momento de crise. De fato, houve implementação de mudanças para agilizar todo o processo nas principais agências do mundo. A Anvisa definiu normas extraordinárias para avaliação de pedidos de registro de medicamentos e produtos biológicos para prevenção e tratamento da covid-19. Os protocolos de pesquisa sobre a covid-19 também estão sendo analisados em caráter de urgência e com tramitação especial na Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep). Enquanto isso, a Academia Brasileira de Ciências e a Academia Nacional de Medicina alertam em carta que o uso precipitado de um medicamento baseado apenas em resultados preliminares, pode trazer consequências graves e irreparáveis para a população.

Não há evidências de que a hidroxicloroquina impeça a transmissão do vírus SARS-CoV-2 e tampouco seja uma cura para a covid-19. No momento não há evidências conclusivas de que ela seja eficaz para pacientes em caso grave, mas é uma decisão médica se ela deve ou não ser administrada. Seu uso nessas situações será melhor apoiado quando forem concluídos ensaios clínicos, que podem levar ainda algum tempo para sua conclusão. O mais importante é que, mesmo nos cenários mais otimistas sobre a sua eficácia no tratamento da covid-19, o uso da cloroquina será uma medida complementar. Não esperamos que ela cure todos os pacientes, ou que seja o tratamento mais eficaz disponível. O principal tratamento, hoje, para um paciente em estado critico é a respiração mecânica. Mesmo que a hidroxicloroquina fosse um tratamento que não oferecesse riscos (o que não é o caso), o principal dano, dada as proporções das discussões, seria a falsa esperança que pode resultar no relaxamento das medidas de isolamento, realmente eficazes contra a propagação do vírus. Outro perigo potencial está no incentivo ao autodiagnóstico e autotratamento. Infelizmente, ainda não temos um tratamento eficiente ou uma vacina neste momento e o que pode evitar o colapso do sistema de saúde é o isolamento social. Fique em casa, se puder.

Tatiana Teixeira Torres (USP)

Para saber mais:

Revisão mostrando um histórico da regulamentação sobre os ensaios clínicos no Brasil, apresentando os marcos e últimas atualizações. Para a revisão foram utilizados trabalhos publicados entre 2010 e 2016 e que tratando da regulamentação da pesquisa clínica no Brasil, seu histórico e formas de avaliação.

Matéria do jornal digital Nexo, com o histórico da polêmica da cloroquina no tratamento da covid-19. Também inclui uma entrevista com a pesquisadora Natália Pasternak, presidente do Instituto Questão de Ciência, uma organização voltada pata a divulgação científica.

Editorial do periódico BMJ (British Medical Journal), discutindo as principais publicações alegando eficácia das duas moléculas, cloroquina e hidroxicloroquina, no tratamento de infecções virais, em particular a covid-19.

O menor dinossauro do mundo (ou não)

A capa da revista Nature desta semana traz a foto da cabeça de dinossauro de apenas catorze milímetros, preservada em âmbar. Os autores estimam que o comprimento total do animal, do focinho ao rabo, era de nove centímetros. É a menor espécie fóssil de dinossauro já encontrada, do tamanho de um colibri-abelha, a menor espécie de ave existente. Os cientistas a batizaram de Oculudentavis khaungraae.

O pequeno dinossauro mumificado dentro da resina vegetal fossilizada foi encontrado em Myanmar, no sudeste asiático, e cedido aos cientistas por um colecionador. Mais de mil espécies de animais preservadas em âmbar provenientes desta mesma localidade foram descritas nas últimas décadas, incluindo aves, lagartos, sapos, aranhas e insetos. Estes fósseis são uma janela única para a vida no planeta há 100 milhões de anos, mas as minas de âmbar, onde eles são encontrados, são exploradas em péssimas condições de trabalho, em uma região de conflito armado, gerando dilemas éticos quanto à sua utilização na ciência.

Para poder aceder aos detalhes morfológicos da cabeça de Oculudentavis, os cientistas usaram um tomógrafo computadorizado alimentado por um acelerador de partículas para produzir imagens de alta resolução (Figura 1). Os olhos eram relativamente enormes, como nas aves, mas os pequenos ossos que cobriam a globo ocular, chamados de ossos escleróticos, tinham forma de colher, mais similar aos dos lagartos. O cérebro também era grande, dominado pelo telencéfalo, muito parecido ao das aves modernas. O focinho era alongado e fino, com muitos dentes. O nome Oculudentavis se refere à presença de dentes na parte posterior da boca, já debaixo dos olhos, uma característica ausente em outros dinossauros.

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Figura 1: Tomografia computadorizada da cabeça de Oculudentavis.

Outras características chamaram a atenção dos especialistas. Os dentes não tinham raízes inseridas em alvéolos, mas estavam grudados à superfície do osso, uma condição chamada de acrodontia, comum em outros répteis, mas não em dinossauros e aves. O número de dentes supera o de qualquer outra espécie de dinossauro. E não havia uma abertura na frente da órbita, chamada de fenestra anterorbital, presente em todos os dinossauros, incluindo as aves.

A análise das relações de parentesco apresentada pelos autores sugere que o fóssil é uma espécie basal de ave, um pouco mais derivada que Archaeopteryx. Não foram encontradas penas.

Ou não?

O sociólogo da ciência Robert Merton, há muitos anos, propôs que a atividade científica é guiada por alguns princípios éticos comuns. Um deles é o ceticismo organizado, definido como a análise crítica e sem preconcepções do próprio trabalho.

Assim que o artigo foi publicado, outros especialistas levantaram dúvidas se Oculudentavis seria de fato um dinossauro. Uma das críticas aponta que os autores assumiram previamente que era um dinossauro, e não analisaram outras possibilidades. Várias características de Oculudentavis não estão presentes em dinossauros, mas são comuns em outros répteis. Por exemplo, lagartos não têm fenestra anterorbital, têm ossos escleróticos em forma de colher e acrodontia. Não seria então Oculudentavis um lagarto, com algumas características de aves? Neste caso, olhos e cérebros grandes, focinho alongado e região pós-orbital curta seriam convergências evolutivas, relacionadas a um modo de vida especializado, altamente visual.

Oculudentavis é talvez o menor dinossauro já encontrado e suas características incomuns seriam consequências da sua miniaturização, como sugerem os autores. Ou talvez estamos naquele momento em que chapeuzinho-vermelho percebe que olhos, nariz e boca são grandes demais para ser a vovó. O ceticismo organizado da comunidade científica vai nos trazer uma resposta em breve.

 

João F. Botelho (PUC de Chile)

 

PARA SABER MAIS: 

Xing, L., O’Connor, J.K., Schmitz, L. et al. Hummingbird-sized dinosaur from the Cretaceous period of Myanmar. Nature 579, 245–249 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2068-4

Os microorganismos que nos habitam e seu impacto sobre a evolução da socialidade humana

Qual o papel dos microorganismos na evolução do comportamento social humano? A estrutura social dos primatas influencia os microorganismos presentes em seus corpos e os microorganismos também podem influenciar a evolução das sociedades primatas, incluindo as sociedades humanas.

Há pouco mais de uma semana, Frontiers in Ecology and Evolution publicou um artigo de Robert R. Dunn e colegas que trata de um tema que já foi discutido em vários textos de Darwinianas: os microorganismos que nos habitam (aqui está um exemplo), que literalmente vivem conosco em nossas casas, como Darwinianas também discutiu. Eles usam um dos métodos mais característicos da biologia, o método comparativo, para investigar as mudanças sofridas pelos microbiomas de hominíneos desde a separação de nossa linhagem e da linhagem de chimpanzés (Pan troglodytes) e bonobos (Pan paniscus) a partir de seu ancestral comum, que ocorreu há cerca de 6 milhões de anos. O microbioma ou microbiota corresponde à comunidade de microorganismos que residem num determinado organismo. Os hominíneos incluem todas as espécies que surgiram na linhagem que nos originou, desde este nosso ancestral comum. Hominídeos, por sua vez, incluem todos os grandes primatas, incluindo humanos, chimpanzés, bonobos, gorilas e orangotangos.

O foco do artigo recai sobre os microbiomas associados à evolução da socialidade de primatas, em especial aqueles localizados no estômago, nos intestinos, na pele e envolvidos na fermentação de alimentos. Os autores estão especialmente interessados na influência dos microbiomas sobre a evolução de hominíneos. Como as mudanças físicas, sociais e comportamentais que ocorreram na evolução humana afetaram e foram afetadas por nossas interações com microorganismos?

Para responder essa pergunta, é preciso considerar as interações complexas entre sociedades e comportamentos humanos, microbiomas e evolução. Ao fazê-lo, o artigo de Dunn e colegas suscita alguns insights relevantes para pensar a coevolução microbioma-cultura-gene, indo além da coevolução gene-cultura há muito reconhecida.

Estes nossos estômagos tão ácidos

Todos nós sabemos desde tenra idade escolar sobre o papel do estômago na digestão de proteínas. O estômago tem, contudo, outro importante papel nos mamíferos: ele funciona como uma espécie de filtro ecológico, permitindo que algumas espécies de microorganismos ingeridos com o alimento cheguem aos intestinos, mas não outras. Esse filtro pode ser mais ou menos restritivo: se muito ácido, o estômago impede a chegada da maioria desses microorganismos aos intestinos. Mas quando é mais neutro, permite que a maioria deles chegue vivos a estes órgãos, o que acontece, por exemplo, com primatas que se alimentam somente de frutos (frugívoros) e folhas (folívoros). Para esses primatas, o custo é pequeno se esses microorganismos alcançarem os intestinos. É até mesmo possível que nesse caso os microorganismos auxiliem na quebra dos alimentos, uma vez que já iniciaram sua degradação. Estas são razões subjacentes à evolução de estômagos mais neutros em primatas frugívoros e folívoros. Contudo, primatas onívoros, que também se alimentam de carne, têm risco relativamente grande de ingerir patógenos junto com os alimentos, o que favoreceu a evolução de estômagos mais ácidos.

Em aves e mamíferos esses padrões são observados: quanto mais carnívoro um animal é, mais provável que seu estômago seja ácido. Estômagos humanos fogem, contudo, estômagos, a esses padrões mais típicos: eles exibem pH médio de 1,5, ou seja, são extremamente ácidos. Nenhum primata até hoje estudado possui estômagos tão ácidos. Encontramos estômagos com acidez similar entre abutres (abutres-africanos-de costas-brancas, Gyps africanus, têm pH estomacal de 1,2), nos quais os estômagos muito ácidos evoluíram em resposta aos muitos patógenos que ingerem diariamente, ao se alimentarem de carniça.

Em que momento na história de nossa linhagem, estômagos tão ácidos evoluíram? Há algumas dificuldades a ser enfrentadas para responder a essa pergunta. O método comparativo indica que olhemos para chimpanzés e bonobos, para entender se esse momento teria sido anterior ou posterior à separação das duas linhagens. Contudo, os estômagos desses animais foram pouco estudados. Dunn e seus colegas fazem o possível com os poucos dados disponíveis, levantando diferentes hipóteses. De um lado, é possível que chimpanzés e bonobos tenham estômagos tão ácidos quanto os nossos. Isso é sugerido pela observação de que Helicobacter pylori coloniza com maior sucesso estômagos de chimpanzés em laboratório caso tomem anti-ácidos, assim como ocorre com humanos. Claro, esta observação apenas não é suficiente para a aceitação da hipótese de que a acidez encontrada em estômagos humanos tenha evoluído no ancestral comum de nossa linhagem e da linhagem de chimpanzés e bonobos. Mas tampouco é possível descartá-la. Caso essa hipótese fosse eventualmente aceita, novas questões se colocariam (aliás, como sempre ocorre em ciência: responder uma pergunta leva a mais perguntas, de modo que a pesquisa nunca cessa): por que estômagos tão ácidos teriam evoluído em nosso ancestral comum, há mais de seis milhões de anos?

Contudo, a hipótese de que chimpanzés e bonobos possuem estômagos mais neutros tampouco pode ser posta de lado. A grande maioria da alimentação desses animais é constituída por frutos, sementes, folhas, flores, sendo plausível, portanto, que tenham estômagos com pH próximo da neutralidade, como observado em outros primatas frugívoros. Além disso, um estudo do estômago de um único chimpanzé em cativeiro mostrou que ele possuía pH neutro, e dissecções de chimpanzés mortos em cativeiro mostraram em seus estômagos crescimento de leveduras, que raramente crescem em ambientes muito ácidos. Evidentemente, estas não são evidências decisivas, não sendo possível, pois, decidir de modo convincente entre as duas hipóteses.

Mas é possível construir uma hipótese bem informada (educated guess) a respeito do pH dos estômagos de chimpanzés e bonobos. Podemos conjecturar que eles são relativamente ácidos, mas menos do que os estômagos humanos. A extrema acidez de nossos estômagos teria – se essa hipótese for correta – evoluído após a separação do ancestral que compartilhamos com aqueles animais. Mas quais fatores teriam favorecido estômagos com pH mais ácido em nosso ramo da árvore da vida? Podemos seguir fazendo conjecturas bem informadas: um possível fator seria o consumo de carcaças abandonadas por carnívoros e/ou de presas muito grandes para serem consumidas de uma só vez. Assim como em abutres, os riscos de consumir patógenos abundantes nesses alimentos teriam favorecido estômagos com maior acidez. Embora seja muito provável que espécies de Australopithecus e de Homo (como Homo habilis e H. erectus) consumissem carne, seria de se esperar que houvesse variação em quanta carne consumiam, quão fresca ela era e quanto sobrava de uma presa capturada. Paleoantropólogos e antropólogos evolutivos concordam quanto ao papel da carne na evolução de nosso gênero, Homo, mas a importância relativa da caça e do consumo de carcaças e seu papel na evolução da socialidade humana são objeto de debate. Está bem estabelecido, contudo, que ao menos parte da carne consumida pelos primeiros hominíneos era oriunda de carcaças, possivelmente obtida por nossos ancestrais de presas de outros animais. A acidez do estômago dos hominíneos teria sido selecionada em resposta aos patógenos trazidos pelos alimentos, desempenhando um papel na evolução do comportamento de forrageio e da dieta humana. Por fim, não podemos descartar a hipótese alternativa de que a acidez extrema de nossos estômagos evoluiu em ancestrais que tiveram sucesso em caçar presas grandes, que não podiam consumir de uma vez e, assim, também seriam ingeridas com diferentes graus de decomposição.

Estes nossos pequenos intestinos

Em algum ponto nos últimos seis milhões de anos, nossos intestinos também sofreram mudanças importantes: o comprimento total do intestino diminuiu em relação ao tamanho do corpo e o intestino grosso ficou menor em relação ao intestino delgado. As evidências que apoiam esse padrão resultam de estudos comparativos dos intestinos de chimpanzés, bonobos e humanos, e do menor tamanho da caixa torácica do gênero Homo em relação a espécies anteriores de hominíneos. Há variação do comprimento do intestino grosso em humanos, mesmo entre indivíduos geneticamente semelhantes, com proporções entre intestinos delgado e grosso variando de 2,6 a 4,5. Este é um padrão muito distinto daquele observado em chimpanzés, nos quais esta proporção é em média 1,0 (ou seja, na média intestinos delgado e grosso têm o mesmo comprimento).

Esses achados suscitam duas questões colocadas por Dunn e colegas: Por que esse encurtamento dos intestinos ocorreu? Quais suas consequências para a fisiologia digestiva e o microbioma dos intestinos?

O uso de ferramentas para obter e processar alimentos parece ter diminuído a dependência de nossos ancestrais em relação à fermentação que ocorre no intestino grosso. Quando algum de nossos ancestrais dominou o fogo, por exemplo, os nutrientes de alguns tipos de alimento se tornaram mais disponíveis e a mastigação necessária para quebrar o alimento em tamanhos menores e mais digeríveis foi facilitada. Técnicas e artefatos de pesca, por sua vez, deram acesso a pescados e mariscos, de mais fácil digestão, e assim por diante. Com seu repertório crescente de ferramentas, nossos ancestrais poderiam pré-digerir e pré-processar parte de seus alimentos, tornando-se menos dependentes dos microorganismos intestinais para quebrar componentes resistentes de sua dieta, como a celulose. Esta é uma das bases de uma fascinante hipótese, a chamada hipótese do tecido custoso (expensive tissue hypothesis), que propõe que a menor necessidade de tecido intestinal tornou possível a seleção de cérebros maiores, na medida em que tornou disponível energia para investir em outros tecidos custosos sem desvantagem seletiva.

Intestinos menores tiveram implicações para o microbioma do gênero Homo: a manutenção de uma menor biomassa de microorganismos e uma diminuição do tempo de retenção do alimento nos intestinos. Ao mesmo tempo, outras características do microbioma se mantiveram inalteradas, como mostram, por exemplo, dados indicando que chimpanzés e humanos possuem as mesmas classes taxonômicas de bactérias em seus intestinos (o que permite conjecturar que o ancestral mais recente compartilhado por essas espécies também exibiria tais classes de bactérias). Apesar da redução no comprimento dos intestinos humanos, similaridades fisiológicas parecem ter permitido a manutenção da composição e função do microbioma.

Coevolução microbioma-gene-cultura

Curiosamente, também há diferenças importantes entre os microbiomas de intestinos humanos e de grandes primatas. Os microbiomas intestinais humanos são mais semelhantes aos de babuínos do que aos de chimpanzés. Esse padrão pode ser atribuído à dieta: humanos são geneticamente mais semelhantes a chimpanzés, mas exibem mais semelhança a cercopitecídeos, como os babuínos, na dieta e uso de habitat. Tanto babuínos quanto humanos têm uma dieta altamente onívora e rica em amido. Como o microbioma intestinal tem papel importante no processamento de componentes da dieta de seus hospedeiros, particularmente de carboidratos resistentes, é provável que as mesmas linhagens microbianas e vias metabólicas beneficiaram nossos ancestrais humanos e babuínos atuais. Essa similaridade está associada ao uso de ferramentas por humanos, que levou, como vimos, à diminuição do intestino, ao facilitar a digestão. O resultado foi – como discutem Dunn e colegas – um microbioma caracteristicamente humano que exibe aspectos tanto de grandes macacos quanto de cercopitecídeos.

Dunn e colegas discutem outro aspecto interessante dos microbiomas humanos: a grande variação em sua composição e função, fortemente correlacionada à geografia e ao estilo de vida. O microbioma parece ter, assim, um papel na adaptação local de grupos humanos, o que tem implicações para a evolução dos hominíneos. Suponha que populações locais de H. erectus tivessem, como chimpanzés e babuínos atuais, maior probabilidade de compartilhar microorganismos quanto mais próximas geograficamente. Então, elas poderiam também apresentar maior probabilidade de compartilhar microorganismos capazes de digerir ou detoxificar alimentos consumidos nos seus locais de vida, ou que aumentassem a resistência a doenças infecciosas endêmicas. Esse atributo levaria a uma plasticidade do microbioma associado aos primatas hospedeiros, graças ao compartilhamento social de microorganismos, mesmo na ausência de mudanças nos genomas dos hospedeiros.

Esta é uma possibilidade muito instigante, que me leva a algumas hipóteses. Essa plasticidade poderia contribuir, por sua vez, para a adaptação de grupos de hominíneos ao ambiente local, mediada por adaptações de seu microbioma compartilhado. Podemos ter, assim, uma coevolução microbioma-genoma, caso essas adaptações locais baseadas no compartilhamento de um microbioma plástico levem a novos regimes seletivos, que alterem a distribuição de frequências alélicas de genes sob pressão seletiva em gerações futuras dos hominíneos. Chegamos, assim, a um fenômeno de impulso fenotípico (phenotypic drive), no qual plasticidade do microbioma, associada à vida social, conduziria a novos padrões de seleção e a mudanças genéticas nas populações. Se o compartilhamento dos microorganismos estiver de um modo ou de outro associado a práticas culturais dos hominíneos, podemos ter então um fenômeno evolutivo muito interessante: uma coevolução microbioma-gene-cultura!

A plausibilidade dessa hipótese é sugerida por sua consistência com o fato de que microorganismos contribuem para a diferenciação e expansão do nicho ecológico de populações humanas atuais, assim como de outros mamíferos, como também discutem Dunn e colegas. Por exemplo, em ratos-do-deserto (Neotoma lepida), microorganismos intestinais permitem o consumo de uma dieta rica em taninos, dando-lhes acesso a recursos alimentares inacessíveis a mamíferos sem tal adaptação microbiana. Populações humanas que têm uma dieta rica em algas marinhas possuem adaptações microbianas locais que tornam possível extrair desses alimentos carboidratos complexos normalmente inacessíveis. Uma dinâmica similar pode ser conjecturada no caso de adaptações do microbioma humano a doenças infecciosas locais, embora isso tenha sido pouco estudado. Podemos, desse modo, ter uma influência importante do comportamento social de hominíneos sobre seus microbiomas plásticos, com uma retroalimentação desses microbiomas sobre a evolução dos hominíneos.

Dunn e colegas de fato levantam a hipótese de que adaptações microbianas locais tiveram papel crítico na evolução humana. Os humanos fizeram grandes migrações, que os expuseram a uma diversidade de novos ambientes: os primeiros membros do gênero Homo, como H. habilis, cruzaram as paisagens africanas e ampliaram suas opções alimentares dessa maneira. H. erectus, a espécie mais bem sucedida de nosso gênero (malgrado nossa mal-direcionada vaidade), ocupou o planeta de 2 milhões de anos a 500 mil anos atrás e se distribuiu por boa parte do planeta, indo tão ao norte quanto a atual Espanha e tão a leste quanto a China de hoje em dia. Nesses diferentes locais, eles comeram uma diversidade de alimentos, utilizaram uma variedade de ferramentas e provavelmente exibiram diferentes culturas culinárias, como observamos nos chimpanzés modernos. Eles também devem ter sido expostos a novas doenças à medida que se moviam pelo planeta. A plasticidade de seu microbioma poderia ter sido, assim, um fator adaptativo importante, na medida em que facilitaria a diversidade da dieta, contribuindo com vias metabólicas chave, que poderiam aumentar o poder nutricional de uma série de alimentos, bem como a resistência a novas doenças. Por sua vez, as estruturas e práticas sociais dos hominíneos provavelmente desempenharam papel importante no estabelecimento e na manutenção de microbiomas especializados em cada local. A coevolução microbioma-gene-cultura pode ter sido, assim, muito importante para a diversificação dos hominíneos e a eventual origem de nossa espécie.

O processamento dos alimentos e o microbioma estendido

Por fim, vale examinar o que nos contam Dunn e colegas sobre o papel do processamento dos alimentos na evolução humana e na evolução da socialidade humana. Esse papel decorre do impacto sobre a digestão, que passa a requerer menos calorias, e a mastigação. Chimpanzés realizam diferentes tipos de processamento dos alimentos que consomem, por exemplo, batendo nozes e sementes para abri-las, usando gravetos para acessar tubérculos, insetos, raízes e outros animais. Nossos ancestrais poderiam exibir estes e outros tipos de processamento, a exemplo do uso do fogo para cozinhar alimentos e de fogo e fumaça para acalmar abelhas e extrair mel. Eles também faziam uso de ferramentas para cortar, desmembrar e dividir carne. Embora algumas dessas formas de processamento de alimentos envolvem microorganismos, estes têm papel secundário. No que diz respeito ao microbioma, o grande salto veio com o controle da fermentação pelos hominíneos, que deu aos microorganismos um papel mais central em nossa nutrição.

Não se sabe quando a fermentação foi controlada pela primeira vez em nossa linhagem. Embora se possa pensar que a fermentação envolveria técnicas que hominíneos anteriores à nossa espécie não teriam dominado, essa percepção não é correta. No ártico, por exemplo, são largamente utilizadas técnicas de fermentação em estômagos de focas. Também é possível fermentar alimentos submergindo-os em riachos com fluxo lento de água ou enterrando-os. Essas técnicas são encontradas inclusive em outros animais, como hienas, assim como raposas e outros carnívoros de regiões frias, que armazenam e em alguma medida fermentam alimentos enterrando-os. Não parece haver, assim, quaisquer obstáculos técnicos ou intelectuais que pudessem impedir que H. erectus ou alguma outra espécie de Homo dominasse a fermentação de ao menos alguns tipos de alimento.

Quando a fermentação foi dominada em nossa linhagem, isso permitiu que nossos ancestrais começassem a armazenar alimentos, devido aos efeitos da própria fermentação, e, assim, ficassem por mais tempo em um único local. Assim, a persistência de grupos maiores de indivíduos na mesma região seria favorecida pela fermentação, levando a mudanças fundamentais na evolução de nossa socialidade. Os microorganismos usados na fermentação poderiam ser obtidos de corpos de insetos, como a levedura de cerveja, ou de corpos dos próprios humanos ou de outros mamíferos, como no uso de microorganismos da saliva na produção de outras bebidas fermentadas (por exemplo, a chicha na America Latina), ou da pele na produção de alguns queijos, ou de bactérias associados ancestralmente à boca na produção de iogurtes.

Dunn e colegas argumentam que, ao utilizar microorganismos do corpo para fermentar alimentos, nossos ancestrais estenderam seus genomas e fenótipos, assim como fazem castores ao construir suas represas. Eles teriam dessa maneira estendido seus intestinos, externalizando parte da digestão no processo de fermentação dos alimentos. Esta é uma ideia muito interessante, que pode ser expandida para o argumento de que a fermentação teve um papel importante na construção de nicho por sociedades humanas.

Muitos de nós possivelmente nunca imaginamos que a fermentação tivesse papel tão importante na evolução humana. Muito bem! Então, brindemos a isso com uma boa cerveja artesanal, pensando em como os microorganismos podem ter contribuído para duas das maiores transições sociais na história dos hominíneos: a transição para grandes populações mais sedentárias e a transição para a vida urbana!

 

Charbel N. El-Hani

Instituto de Biologia/UFBA

 

PARA SABER MAIS:

Aiello, L. C. & Wheeler, P. (1995). The Expensive-Tissue Hypothesis: The Brain and the Digestive System in Human and Primate Evolution. Current Anthropology 36: 199-221.

Amato, K. R., Jeyakumar, T., Poinar, H. & Gros, P. (2019). Shifting Climates, Foods, and Diseases: The Human Microbiome through Evolution. BioEssays 41: 1900034.

Dunn, R. R., Amato, K. R., Archie, E. A., Arandjelovic, M., Crittenden, A. N. & Nichols, L. M. (2020). The Internal, External and Extended Microbiomes of Hominins. Frontiers in Ecology and Evolution 8: 25.

Gomez, A. et al. (2019). Plasticity in the Human Gut Microbiome Defies Evolutionary Constraints. mSphere 4:e00271-19.

Price, T. D., Qvarnström, A. & Irwin, D. E. (2003). The role of phenotypic plasticity in driving genetic evolution. Proceedings of the Royal Society of London B 270: 1433-1440.

Whitehead, H., Laland, K. N., Rendell, L., Thorogood, R. & Whiten, A. (2019). The reach of gene–culture coevolution in animals. Nature Communications 10: 2405.

Imagem: Homo erectus, a espécie mais bem sucedida de nossa linhagem, migrou para várias regiões do planeta, adaptando-se localmente com a ajuda dos microorganismos que viviam em seu corpo (seu microbioma). Reconstrução feita por W. Schnaubelt & N. Kieser (Atelier WILD LIFE ART), exibida no Westfälisches Landesmuseum, Herne, Alemanha (lwl-landesmuseum-herne.de), fotografada por Lillyundfreya, 2007.

As Mães da Genética

Seja no ensino médio ou em um curso superior, uma de nossas primeiras aulas de Genética começa com a história de Gregor Mendel, o pai da Genética. Todos sabemos da história do monge e seu jardim de ervilhas com sementes verdes ou amarelas, lisas ou rugosas. Sabemos que suas descobertas sobre a herança foram publicadas em 1866 no trabalho “Experimentos em hibridização de plantas”, mas que ele só foi reconhecido anos depois com a redescoberta de seus trabalhos por Hugo De Vries, Carl Correns e Erich von Tschermak. Foi por meio de uma citação em uma nota de rodapé no trabalho de Hugo De Vries que William Bateson tomou conhecimento dos experimentos de Mendel. Bateson ficara tão impressionado com o brilhante trabalho de Mendel, que a passou a atuar como seu apóstolo, traduzindo seus trabalhos do alemão para o inglês e levando a palavra de Mendel a todos os eventos científicos. Bateson criou a disciplina Genética em 1905, inventou seu nome e estabeleceu a terminologia a ser usada pelos geneticistas (fenótipo, genótipo, homozigoto, heterozigoto, alelomorfo, P, F1, F2, F3). O próximo passo foi criar uma conexão emocional das pessoas com a nova disciplina e aí entrou Gregor Mendel. Mendel era o herói que a Genética precisava, o gênio que não foi reconhecido no seu tempo, o Pai da Genética. Para mostrar que o pai da Genética estava, de fato, certo sobre a herança das características, Bateson precisava de mais exemplos, vindos de características de variados organismos que fossem capazes de mostrar a universalidade das Leis de Mendel. A partir de então a Genética deixa de ser uma disciplina órfã de mãe.      

Dirigindo a “escola” de Genética que ele mesmo criou em Cambridge, Bateson recrutou especialistas em Botânica, Zoologia e Fisiologia associadas ao Newnham College, Cambridge, para obter assistência crítica no avanço de seu programa de pesquisa sobre as recém-enunciadas Leis de Mendel. Dos 13 pesquisadores intimamente envolvidos na pesquisa de hereditariedade em Cambridge, sete eram mulheres associadas com o Newnham College. Havia poucas oportunidades para que as mulheres de Cambridge participassem de pesquisas de pós-graduação. A disposição de Bateson de aceitá-las em seu programa de pesquisa, portanto, proporcionou uma oportunidade notável para as mulheres em biologia. Entre 1902 e 1910, as mulheres de Cambridge realizaram uma série de cruzamentos em várias espécies de plantas e animais, cujos resultados foram cruciais para apoiar e estender as leis de hereditariedade de Mendel. Elas eram orientadas por Bateson em seus cruzamentos e publicaram artigos como co-autoras. Mas foi Edith Rebecca (Becky) Saunders sua primeira colaboradora independente. 

Edith Rebecca Saunders (1865-1945)

Rebecca Saunders teve uma bolsa de estudos para estudar Ciências Naturais, obtendo o equivalente a um diploma em Fisiologia em 1888. Na época era raro que se permitisse às mulheres a realização de seus exames de conclusão. Mesmo quando conseguiam, elas ainda não recebiam um diploma, mas um condescendente “Certificado de Conclusão”. Após a conclusão de seus estudos, ela passou a trabalhar em pesquisa no Laboratório de Biologia Balfour para Mulheres. Em 1899, Saunders tornou-se diretora do Balfour, cargo que ocupou até o laboratório fechar em 1914. Era extremamente raro para uma mulher ter sua posição acadêmica independente e suas próprias verbas para pesquisa.

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Figura 1. Edith Rebecca (Becky) Saunders em seu canteiro no jardim. Becky Saunders contribuiu para a descoberta de novos padrões de herança. Reproduzido de Richmond (2006).

Com um extenso conhecimento de botânica e uma sólida experiência em pesquisa, Saunders provou ser uma excelente colega de Bateson. O primeiro projeto de pesquisa conjunta de Saunders e Bateson foi feito em 1895, quando ela plantou linhagens de Biscutella laevigata com folhas glabras ou pubescentes (lisas ou “com pelos”), e depois as cruzou no ano seguinte. Em vez de ver plantas com um nível intermediário de pilosidade, Saunders só viu plantas peludas ou lisas – um exemplo perfeito de variação descontínua, Mendeliana. Obteve resultados que desviavam das proporções Mendelianas nos cruzamentos de outras plantas e animais, como a proporção das cores das flores e a proporção das quatro formas de crista de galinhas. Saunders descreveu a combinação de dois fatores independentes para a expressão de uma característica, explicando assim novas proporções de fenótipos na progênie como o 9:3:3:1 e 9:7. 

O evolucionista JBS Haldane sentiu-se particularmente desconfortável com a omissão da contribuição de Saunders para a Genética, que ele considerou de extrema importância, na história e nos livros. Em um obituário publicado em 29 de setembro, Haldane acrescentou seu próprio tributo a ela no qual afirmou: “É claro que ela e Bateson descobriram independentemente algumas das leis de Mendel antes que seu trabalho lhes fosse conhecido. Na verdade, ela deve ser considerada a “mãe” da genética vegetal britânica”.

Juntamente com seu trabalho de pesquisa feito com Bateson, Saunders estava ocupada ensinando o crescente número de mulheres estudantes de ciências que vinham para Cambridge. Outro nome importante que se juntou a eles foi Muriel Wheldale.

Muriel Wheldale Onslow (1880 –1932)

Muriel Wheldale ingressou no Newnham College no outono de 1900. Ela cursou Ciências Naturais e se especializou em Botânica. Assim como Saunders, Wheldale não pôde receber o seu diploma.  Cambridge passou a conceder o diplomas para mulheres apenas a partir 1948. Wheldale assitiu o curso de Bateson sobre variação e hereditariedade e se interessou pelos fenômenos Mendelianos. Após a  conclusão de seus estudos, ela recebeu a Bolsa de Pesquisa Bathurst de Newnham, criada para permitir que estudantes de ciências promissores realizassem pesquisas de Pós-graduação. Ela iniciou seu trabalho sobre a de hereditariedade de cores de flores na erva-bezerra, Antirrhinum sp. sob a supervisão de Saunders e Bateson. Este trabalho não apenas resultou em uma série de publicações sobre a genética da coloração das plantas, mas também levou Wheldale a se aprofundar em um estudo bioquímico de pigmentos e, eventualmente, uma carreira acadêmica em Cambridge.

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Figura 2. Muriel Wheldale Onslow. Wheldale contribuiu nas décadas de 1920 e 1930 para hipótese de que genes estavam relacionados a enzimas e outros fatores que conferiam capacidades biossintéticas ou bioquímicas específicas. Reproduzido de Freedman (2012).

Em 1907, Wheldale publicou sua análise da base genética da manifestação das cores: quatro fatores Mendelianos eram combinados para dar origem às diferentes cores das flores. Esse estudo notável foi o primeiro de uma de série de pesquisas sobre a ligação entre a herança de fatores genéticos e a produção dos pigmentos, as antocianinas. Sobre este trabalho, Bateson comentou: “O problema da herança de cores em Antirrhinum, que ela [Wheldale] decidiu resolver, provou ser muito mais complexo do que o esperado, e a solução que ela propôs é inteiramente seu próprio trabalho. Há todas as razões para acreditar que isso está correto e considero o artigo de considerável valor.”

Seu trabalho estabeleceu as bases para que Beadle e Tatum realizassem experimentos em Drosophila melanogaster e Neurospora crassa, quer viriam a ser definitivos para estabelecer a hipótese “um gene-uma enzima”. A descoberta do papel funcional dos genes e do padrão de codificação dessa informação por Joshua Lederberg, desencadearam uma busca incessante pelos genes instrumentais, ou “genes para” determinadas características. De fato, a hipótese simples –um gene, uma enzima (ou polipeptídeo)– permitiu a formulação de testes de hipótese sobre a função gênica e o código genético trazia uma previsibilidade sobre a consequência funcional de mudanças na sequência nucleotídica. Por seu trabalho, Beadle e Tatum compartilharam com Lederberg, o Prêmio Nobel de 1958 em Fisiologia ou Medicina. Beadle a cita no seu discurso de aceitação

Marcella O’Grady Boveri (1863-1950)

Mesmo com os inúmeros exemplos dos cruzamentos feitos por Bateson, seus colaboradores e suas colaboradoras, ainda havia uma grande resistência à Genética Mendeliana. Grande parte da resistência vinha do grupo de biometristas que tinha Karl Pearson e Walter Frank Raphael Weldon como seus principais interlocutores contra as leis Mendelianas. Os biometristas tinham vários argumentos contra o modelo de herança defendido por Bateson, particularmente a dificuldade de conciliar a visão mendeliana com a Seleção Natural de caracteres de distribuição contínua de Darwin. Outra crítica era a natureza não conhecida dos tais fatores Mendelianos (o que eram? onde estavam?). A essa crítica, Walter Sutton, estudante de Doutorado na Universidade de Columbia, propôs a uma hipótese. Ele estudava cromossomos de gafanhotos e, provavelmente após assistir a uma das palestras de Bateson, associou o comportamento dos fatores Mendelianos e o comportamento dos cromossomos. Tanta similaridade o levou a concluir que os fatores estavam nos cromossomos (ou alguma outra estrutura com os mesmos comportamentos).

Ao mesmo tempo, outro grupo na Universidade de Würzburg na Alemanha estudava a função dos cromossomos. Theodor Boveri chegava à conclusão de que o número de pares de cromossomos era uma característica da espécie. Em seu trabalho com ouriços-do-mar, usou alguns truques para criar embriões com número de cromossomos não característico da espécie. Esses embriões eram inviáveis, mostrando que cada cromossomo possuía “qualidades differentes”. As duas abordagens de Sutton e de Boveri se complementavam para a formulação da teoria cromossômica de herança de Sutton-Boveri. Aqui cabe uma correção histórica: Boveri não deveria estar no singular, pois foi o resultado do trabalho conjunto de Theodor e Marcella Boveri. 

Marcella Imelda O’Grady foi a primeira mulher graduada em Biologia no MIT (1885). Lá, O’Grady teve como mentores dois recém-doutores da Universidade Johns Hopkins, William T Sedgwick e Edmund Beecher Wilson. Ela ensinou ciências na Bryn Mawr School para meninas em Baltimore de 1885 a 1887 e foi agraciada com a “Fellowship in Biology” entre 1887-1889 para conduzir estudos avançados no Bryn Mawr College, um feito raro para uma mulher na época. O’Grady foi promovida em 1893 ao cargo de professora titular.

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Figura 3. Marcella O’Grady Boveri. As circunstâncias nas quais Marcella Boveri realizou sua pesquisa na Alemanha, a levaram a um papel de colaboração e não independência. Ela nunca teve reconhecimento formal pela contribuição no linha de pesquisa já estabelecida pelo marido, Theodor Boveri. Ela acreditava que oportunidade de participar já era em si um privilégio. Reproduzido de  Wright (1997).

Em 1896, O’Grady planejou um ano sabático na Universidade de Würzburg. O trabalho de Theodor Boveri com cromossomos a havia atraído. Ela foi admitida para estudar ciências na Universidade de Würzburg, e mais uma vez foi a primeira mulher aceita no programa de ciências da universidade. No início, Boveri se opunha à idéia de mulheres receberem educação superior e também à ideia de uma mulher trabalhando com ele em sua pesquisa. Não somente a opinião de Theodor Boveri mudou, mas também os planos de Marcella O’Grady: o que deveria ser um sabático tornou-se definitivo com casamento dos dois em outubro de 1897. Ela permaneceu na Alemanha mesmo após a morte de Theodor Boveri em 1915 e retornou aos Estados Unidos em 1927 para assumir a direção do Departamento de Ciências em Albertus Magnus College. 

Embora Marcella Boveri tenha trabalhado tanto quanto o marido em todos os experimentos e tenha sido, de todas as formas, uma contribuinte igual e merecedora de suas descobertas, ela nunca foi oficialmente creditada por nenhum de seus trabalhos, incluindo sua contribuição mais famosa e importante, a teoria da cromossômica da herança de Sutton-Boveri. 

Está agora em nossas mãos reconhecer a contribuição dessas incríveis mulheres para o nosso entendimento da Genética. Falemos sobre elas em nossos cursos básicos de Genética. Lembremos delas dentre as várias cientistas mulheres que têm suas contribuições esquecidas. Que sejam reconhecidas como as mães da Genética, ao lado dos já reconhecidos pais da disciplina, Mendel e Bateson.

Tatiana Teixeira Torres (USP)

 

Para saber mais:

  • Robin Marantz Henig (2001) O Monge no Jardim: o Gênio Esquecido e Redescoberto de Gregor Mendel, o pai da Genética. Ed. Rocco. 256 pp.

Biografia de Gregor Mendel, conta toda sua vida com ênfase em sua descoberta dos padrões de herança de características. Conta também os acontecimentos que levaram a redescoberta de seus trabalhos após 1900 e como a disciplina Genética é criada a partir de suas descobertas.

Este ensaio mostra como a situação da mulher na ciência no início do século XX, em particular, no estabelecimento da nova disciplina da genética. Além do desenvolvimentos científico, o ensaio mostra também fatores institucionais, sociais e políticos importantes na época.

Dois esclarecimentos sobre o “Design Inteligente”

O filósofo da biologia Gustavo Caponi, professor da UFSC, faz duas aclarações porque Design Inteligente não é ciência.

Na ciência duvida-se a partir do conhecimento e não a partir da ignorância. Duvida-se a partir daquilo que sabemos, e não a partir daquilo que ainda ignoramos. Nada no conhecimento biológico contemporâneo justifica dúvidas sobre o fato de todas as formas vivas descenderem de um ancestral comum do qual elas evoluíram, nem há razão razoável para supor que, algum dia, essas dúvidas possam vir a surgir. É por isso que tais dúvidas só podem ser colocadas a partir do exterior da ciência; e é por essa mesma razão que elas estão excluídas de qualquer discussão científica. Tal é o caso das objecções à teoria da evolução que hoje são levantadas pelos neo-criacionistas que promovem isso que eles chamam ‘design inteligente’: uma pretensa explicação da adaptação biológica que se quer apresentar como alternativa à Teoria da Seleção Natural. Ela está enunciada a partir do exterior da ciência por duas razões que eu vou apontar aqui.

A primeira delas tem a ver com o fato de, na ciência, seja qual for a explicação dada a um fenômeno, essa explicação deve aludir a variáveis acessíveis ao próprio conhecimento científico, independentemente do próprio fenômeno que se almeja explicar. O que, claramente, não é o caso do ‘desenhista inteligente’ que alguns pretendem invocar para explicar as adaptações de estrutura e função que ocorrem nos seres vivos. Esse projetista misterioso, que sempre foi mais conhecido como ‘Deus’, é uma entidade cujos estados e comportamentos escapam a qualquer conhecimento empírico e a qualquer intervenção ou manipulação experimental. Explicar uma adaptação complexa apelando para esse projetista não é diferente de explicar uma tempestade marinha apelando para a ira de Netuno. Nesse caso, se nos perguntarem como sabemos que Netuno está zangado, a única resposta que poderemos dar é que a tempestade está lá para confirmar essa cólera. Já no caso do desenhista inteligente, se perguntarmos a um de seus adoradores como ele sabe que esse projetista é responsável por uma determinada estrutura, a única resposta que teremos é que a complexidade da estrutura está lá para confirmar a resposta. Essa complexidade, nos dirão, é tão grande que só pode ser explicada por uma intervenção sobrenatural; e é ao invocar essa intervenção que a resposta do design inteligente fica irremediavelmente desterrada do âmbito daquilo que pode ser considerado um exame científico.

Mas, além disso, que já é razão suficiente para descartar a cientificidade da soi-disant ‘teoria do design inteligente’, também deve ser apontado que, ao contrário daquilo que seus proponentes afirmam, essa pretensa teoria não resolve nenhuma dificuldade que ainda não tenha sido resolvida em termos evolucionistas. A tão apregoada ‘complexidade irredutível’ não tem nada de irredutível, e o próprio Darwin já havia explicado isso. Ele o fez em 1859, na primeira edição de Sobre a Origem das Espécies; e, por via das dúvidas, o esclareceu ainda mais em 1866, na quarta edição dessa mesma obra.

Todavia, como o evolucionista católico Saint George Jackson Mivart se fez de distraído, e voltou a essa suposta dificuldade em sua obra de 1871, A Gênese das Espécies, o célebre darwinista alemão Felix Anton Dörhn viu-se obrigado a fazer um esclarecimento final, e definitivo, sobre o assunto. Ele o apresentou em seu opúsculo de 1875: A Origem dos Vertebrados e o Princípio da Sucessão de Funções. Este último princípio era, justamente, um pressuposto que Darwin não tinha conseguido enunciar com total clareza quando ele discutiu os órgãos extremamente complexos.

A ideia, no entanto, é relativamente simples; e para entendê-la temos que começar no mesmo ponto do qual parte o frágil argumento da ‘complexidade irredutível’: qualquer estrutura para ser submetida ao aprimoramento da seleção natural deve ter algum desempenho funcional biologicamente significativo. Portanto, para explicar a origem das estruturas cujo desempenho funcional atual supõe uma complexidade estrutural cuja origem evolutiva não pode ser atribuída ao mero acaso, temos que apelar para o Princípio de Sucessão de Funções. Este leva a pensarmos que essa complexidade morfológica foi o resultado de pressões seletivas que tiveram a ver com uma outra função realizada por essa mesma estrutura, numa etapa anterior da sua evolução. Esse pode ser um desempenho funcional que não exigia necessariamente tanta complexidade morfológica, mas cuja otimização poderia resultar naquele aumento de complexidade que permitiu o aparecimento da nova função. Para dizer de outra forma, uma função complexa é produto de uma série de modificações estruturais resultantes da otimização de funções anterior menos complexas.

Os evolucionistas sabem disso desde 1859, e não precisaram de Nietzsche para lhes contar: a história do olho não é a história da visão. Não é assim porque, nas suas formas mais primitivas, aquilo que chamamos ‘olho’ não desempenhava a função de ver, mas de detectar movimentos ao redor, sensíveis como mudanças na intensidade de luz captada. Pela mesma razão, a história das penas e a história das asas das aves não são a história do vôo: inicialmente as penas evoluíram em virtude do equilíbrio térmico; e, nas suas origens, aquelas estruturas que agora chamamos de ‘asas’ evoluíram em virtude de algo muito distinto do vôo. E algo semelhante, embora muito mais simples, foi o acontecido, conforme Kenneth Miller o apontou, com a evolução dos flagelos bacterianos: essas estruturas que alguns acólitos do ‘design inteligente’ apresentam em filminhos adubados com musiquinha e invocações ao sobrenatural. Em sua forma “completa”, são estruturas de propulsão. Tomadas apenas suas subunidades, são estruturas de bombeamento de moléculas.

É claro, entretanto, que estudar esses tortuosos processos de otimização e mudança funcional acaba sendo muito complexo e árduo, algo que requer muito trabalho.  Por isso, para os espíritos preguiçosos, é mais fácil esquecer de Dörhn, curvando-se piedosamente perante uma suposta complexidade irredutível: como Mivart fez em 1871; como Lucien Cuénot fez novamente em sua obra Invenção e Finalidade em Biologia de 1941; e como mais recentemente Michael Behe e seus seguidores também o fizeram. Nada de novo no front.

Desterro de Fritz Müller

12 de Fevereiro de 2020

Darwin’s Day 2020

Gustavo Caponi (Departamento de Filosofia, UFSC)

PARA SABER MAIS:

CAPONI, Gustavo 2013: El 18 Brumario de Michael Behe: la teoría del diseño inteligente en perspectiva histórico-epistemológica. Filosofía e História da Biologia 8 (2): 253-278.

MILLER, Kenneth 2010: The flagellum unspun: the collapse of ‘irreducible complexity’. In ROSENBERG, Alex & ARP, Robert (eds.): Philosophy of Biology. Malden: Wiley-Blackwell, pp.438-449.

Caminhando com nadadeiras

Um exame detalhado da morfologia de peixes fósseis indica que os ancestrais dos vertebrados terrestres caminhavam com suas nadadeiras ainda dentro d’água.

Quatrocentos milhões de anos atrás, durante o período Devoniano, o mar fervilhava com vida –  peixes e invertebrados faziam dos oceanos um mundo familiar. Sobre os continentes, havia um mundo muito diferente do atual – artrópodes, samambaias e musgos haviam colonizado a terra, mas as árvores e os animais que hoje dominam os ambientes terrestres estavam ausentes. Foi então que os primeiros vertebrados começaram sua caminhada para a terra. Uma caminhada de peixe, claudicante, mas que daria origem a anfíbios, répteis, aves e mamíferos que transformariam a ecologia dos continentes.

Conhecemos muitas espécies de peixes fósseis evolutivamente próximas aos primeiros vertebrados terrestres. Suas nadadeiras peitorais tinham duas partes. A parte mais próxima do corpo era formada por músculos e ossos grandes, homólogos aos ossos dos braços dos vertebrados terrestres (úmero, rádio e ulna). A parte na ponta da nadadeira era formada por delicados raios ósseos unidos por membranas (Figura 1). Uma morfologia similar, com dois tipos de esqueleto, está presente em diversos peixes atuais, como celacantos, esturjões e peixes-pulmonados.

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Figura 1: À direita, a morfologia da nadadeira de um peixe com raios ósseos na extremidade do esqueleto; à esquerda, a morfologia do braço de um vertebrado terrestre basal, com dedos e sem raios ósseos.

Os vertebrados terrestres não têm raios ósseos. Na extremidade dos braços possuem dedos formados por metacarpos e falanges cujo desenvolvimento embrionário e anatomia é similar à dos demais ossos. Os primeiros vertebrados que tocaram a terra seca dos continentes o fizeram com os dedos. Por isso, a maioria dos estudos sobre a evolução dos membros está focada nesta parte do esqueleto. No entanto, Tom Stewart e seus colegas, na Universidade de Chicago, decidiram examinar o que os raios ósseos poderiam contar sobre a transição da água à terra. Eles estudaram fósseis que preservaram os raios ósseos usando um tomógrafo computadorizado de raios-x e encontraram três características interessantes naqueles peixes evolutivamente mais próximos aos vertebrados terrestres:

  1. Os raios ósseos se tornaram relativamente mais curtos;
  2. Os raios ósseos ficaram mais simples, com menos ramificações e mais fusões entre os raios;
  3. Os raios se tornaram mais robustos no lado ventral da nadadeira (palma).

Essas três características levaram os autores a propor que os ancestrais dos vertebrados terrestres eram peixes que usavam os raios ósseos para se apoiarem no chão, ainda dentro d’água. Ao contrário do que se acreditava anteriormente, o hábito de caminhar seria anterior à evolução dos dedos.

Os autores disponibilizaram modelos 3D das nadadeiras para descarga gratuita aqui. Abaixo, alguns dos vídeos produzidos a partir das tomografias de raios-x.

 

João F. Botelho

(Pontificia Universidad Católica de Chile)

 

Para saber mais:

Carroll, Robert Lynn. “The rise of amphibians: 365 million years of evolution.” (2009).

Schneider I, Shubin NH. The origin of the tetrapod limb: from expeditions to enhancers. Trends Genet. 2013;29(7):419-26.

Stewart TA, Lemberg JB, Taft NK, Yoo I, Daeschler EB, Shubin NH. Fin ray patterns at the fin-to-limb transition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019:201915983.

Somos uma espécie domesticada?

Um estudo genético recente sugere que os humanos foram auto-domesticados nos últimos 600 mil anos, após sua separação de neandertais e denisovanos.

Há mais de dois séculos, o zoólogo e anatomista alemão Johann Friedrich Blumenbach mencionou em seu livro “On the Natural Variety of Mankind” (1795) que o ser humano seria “a mais perfeita de todas as espécies domesticadas”. Para o autor, a “domesticação” seria resultado dos diferentes climas, dietas e estilos de vida que teríamos estado sujeitos ao longo do tempo, e que nos levariam a mudanças morfológicas. Charles Darwin escreveu dois volumes sobre “A Variação de Animais e Plantas Domesticados” (1868), no qual em um trecho salienta: ”o homem em muitos aspectos pode ser comparado a estes animais que foram domesticados”. Em muitos aspectos, mas evidentemente não em todos, e não no principal deles, dado que nossa espécie nunca teve seu acasalamento controlado em larga escala para seleção de certas características. No entanto, isso não impede que ainda assim algumas características tenham sido selecionadas não intencionalmente, e provavelmente algumas delas estejam ligados ao processo de domesticação.

Darwin observou que a domesticação levava a uma série de fenótipos herdados em conjunto aos quais chamou de Síndrome da Domesticação. Neste contexto, as espécies domesticadas tendem a diferir de seus ancestrais de maneiras bem específicas, como foi tratado em um post anterior. Uma característica importante dos animais domesticados é que eles suportam a presença de humanos e tendem a suportar a presença de outros de suas espécies. Os humanos são extremamente sociáveis, ao contrário de seus parentes simiescos, que tendem a não tolerar bandos rivais na natureza. Humanos também são menos agressivos que seus ancestrais e mais cooperativos, além de mais graciosos na sua aparência. Mas seríamos nós domesticados?

Em 2017, um estudo tentou estabelecer as primeiras bases genéticas de uma possível auto domesticação em humanos. Os autores compararam genomas de humanos modernos e antigos, e de várias espécies domesticadas e seus correspondentes selvagens, a fim de procurar genes associados às características de domesticação, como docilidade e fenótipo gracioso. Os resultados mostraram um número de variantes gênicas associadas à domesticação que se sobrepuseram entre animais domésticos e humanos. Tais resultados apontam para um provável processo de domesticação não intencional em humanos, extremamente importante no processo de socialização ao longo de nossa evolução, e que teria usado as mesmas rotas genéticas que a seleção artificial em animais domesticados.

Recentemente, em outro estudo, pesquisadores identificaram uma rede gênica envolvida na trajetória evolutiva da face humana e da pró-socialidade, que está ausente no genoma neandertal. O experimento é baseado nas células de pacientes com Síndrome de Williams, que apresentavam diferentes mutações no gene BAZ1B. A Síndrome de Williams é um distúrbio associado a deficiências cognitivas, crânios menores e extrema simpatia. Analisando as linhagens celulares, os pesquisadores descobriram centenas de genes sensíveis ao BAZ1B que influenciam o formato da face em humanos. Ao comparar esses genes em humanos modernos, dois neandertais e um denisovano, eles então constataram que os humanos apresentam muitas mutações nas regiões regulatórias. Isso sugere que essas regiões poderiam estar sob seleção natural. E como muitos desses mesmos genes também foram selecionados em outros animais domesticados, pode-se inferir que os humanos modernos também podem ter passado por um processo de domesticação recente, mas nesse caso auto-domesticação.

Esses estudos abrem novas perspectivas para as afirmações feitam por Blumenbach e Darwin há mais de um século e constroem uma nova abordagem para as questões levantadas por diferentes linhas de pesquisas que tentam entender a evolução da sociabilidade humana.

Tábita Hünemeier

IB/USP

 

PARA SABER MAIS:

Sánchez-Villagra MR and van Schaik CP (2019) Evaluating the self-domestication hypothesis of human evolution. Evol Anthropol. 28(3):133-143.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30938920

Imagem: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0185306

O bebê Yoda e a ciência da fofura

Provavelmente, apenas os Wampas escondidos nas cavernas do isolado planeta Hoth ainda não viram a fofura que tomou conta das redes nas últimas semanas: um bebê da mesma espécie do personagem Yoda da saga Star Wars. A série na qual o personagem aparece ainda não estreou no Brasil, mas os memes já chegaram por aqui. O rostinho do personagem –apelidado de bebê Yoda por falta de um nome mais apropriado– despertou os instintos maternais e paternais de fãs da série e outros desavisados que viram a fofura por aí. Mas por que os olhos grandes, o nariz pequeno e o rosto rechonchudo do personagem causam esse sentimento? Continue Lendo “O bebê Yoda e a ciência da fofura”

Ecologia da resistência

A resistência a antibióticos é um problema global que vem se acentuando a cada ano. Como a compreensão sobre a ecologia dos mecanismos de resistência pode nos auxiliar no combate a este problema?

Há um tempo postei aqui no Darwinianas um texto que ilustrou alguns experimentos que “flagraram” a evolução em tempo real. Em um destes experimentos foi utilizada um gradiente de concentração de antibióticos (menos antibióticos nas bordas das placas e mais no centro) para verificar se as bactérias se adaptariam a essas crescentes quantidades de antibióticos ao longo do tempo. Foi observado que sim e vimos que, através de eventos raros de mutação, as bactérias podem adquirir resistência a esses compostos tóxicos. Resumindo, vimos que os antibióticos são importantes agentes para a evolução, mas qual será a importância ecológica deles em comunidades naturais de microrganismos? Como esse conhecimento pode ser útil para solução de um dos grandes problemas de saúde que acometem a humanidade e pode se intensificar em um futuro próximo? No post de hoje exploraremos um pouco mais esse tópico.

Os antibióticos são substâncias produzidas naturalmente por microrganismos, bactérias e fungos na maioria das vezes. O primeiro antibiótico a ser descoberto foi a ampicilina. Alexander Fleming, em 1928, ao retornar de suas férias notou que placas de culturas de estafilococos (bactérias do gênero Staphylococcus), esquecidas por ele na bancada, estavam contaminadas por um fungo (Penicillium chrysogenum). Nessas placas, ele notou uma “zona” próxima aos fungos onde as bactérias não cresciam. Essas zonas são hoje chamadas de halos de inibição em testes chamados antibiogramas (Figura 1).

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Figura 1: Teste de susceptibilidade indicando a ação mais forte ou mais fraca, proporcionalmente ao tamanho do halo circundante aos discos de difusão, que são pedacinhos de papel embebidos com diferentes antibióticos ou com diferentes concentrações de um determinado tipo de antibiótico (Fonte da fotografia: https://kasvi.com.br/superbacterias-testes-de-sensibilidade/).

Os antibióticos podem agir matando diretamente microrganismos ou fazendo com que o crescimento de suas populações pare e com o tempo eles morram (ou, em casos de infecção, o sistema imune consiga erradicar as células infecciosas). Existem vários mecanismos moleculares relacionados com a ação dos antibióticos. Cada classe de antibiótico tem um mecanismo específico. Você pode estar se perguntando: “mas… e por que os fungos (ou as bactérias) que os produzem também não morrem?”. As células que produzem este “veneno” devem ser capazes de se proteger dele. Esses mecanismos de resistência são variados e as informações necessárias para produzi-los estão contidas no DNA, razão pela qual chamamos os genes em questão de Genes de Resistência a Antimicrobianos (GRA). Em ambiente natural os antibióticos são utilizados como armas na “guerra” pela sobrevivência e por recursos (alimentos e espaço) e é uma vantagem adaptativa muito grande ter a capacidade de produzi-los e/ou de proteger-se deles no mundo dos microrganismos. Apesar de ocorrerem naturalmente e a muitos sua origem ser muito antiga (ver abaixo), conhecemos os genes de resistência (ou bactérias resistentes, ou super-resistentes), pois tem sido um crescente problema de saúde mundial.

A resistência a antibióticos é tida como uma das maiores ameaças globais à saúde, à segurança dos alimentos e ao desenvolvimento pela Organização Mundial de Saúde. Estima-se que 700 mil pessoas morram por ano decorrentes de infecções graves por bactérias resistentes a antibióticos. Além desse fato alarmante, é importante mencionar que doenças como pneumonia, tuberculose e gonorreia estão se tornando cada vez mais difíceis de tratar. Isso faz com que o tempo de internação, os custos e a mortalidade decorrente dessas infecções aumentem. A uma altura dessas você deve estar preocupado, se perguntando o que pode estar causando este aumento e como podemos evitar casos como esses, certo? Uma das mais importantes causas do aumento crescente de bactérias super-resistentes (bactérias que têm resistência a múltiplos antibióticos), é o mal-uso ou abuso de antibióticos. Isso acontece porque as bactérias podem adquirir os genes de resistência de outras bactérias e os antibióticos, caso sejam administrados incorreta e excessivamente, a seleção natural agirá sobre as populações e manterá as bactérias que contêm arsenais de defesa contra os antibióticos. A resistência se propaga nas populações humanas e nos ambientes. Outras fontes importantes de genes de resistência a antibióticos são criatórios intensivos de animais que administram doses altas dessas drogas, selecionando microrganismos resistentes nos próprios animais, nos solos e na água destes locais.

Para entender melhor como estes genes estão distribuídos no ambiente e se podemos identificar uma fonte mais provável desses genes, diversos pesquisadores têm estudado as comunidades microbianas de ambientes naturais e ambientes com alta pressão humana. Os estudos apontam que locais onde há fortes pressões antrópicas, como, por exemplo, esgotos domésticos, hospitalares ou resíduos de indústrias farmacêuticas, têm maior abundância e diversidade de genes de resistência. Como visto acima, a seleção natural age eliminando os microrganismos que não podem se proteger dos antibióticos e selecionando os que podem, fazendo com que os mesmos sejam mais abundantes. Muitos desses estudos utilizam abordagens metagenômicas, ou seja, o sequenciamento do DNA ambiental (ver esse post aqui onde expliquei resumidamente o que é metagenômica). Alguns estudos apontam que os mecanismos de resistência são extremamente antigos e surgiram há aproximadamente 2 bilhões de anos. Mesmo sendo mais abundantes em ambientes sob maior pressão antrópica, os genes de resistência a antibióticos foram encontrados em ambientes tidos como pristinos, por exemplo, em solos da Antártica e do Alasca, em cavernas isoladas e em solos permafrost (que são solos congelados no hemisfério norte, para saber mais, ver esse post aqui) de mais de 30 mil anos de idade. É importante chamar a atenção de que a presença desses genes de resistência a antibióticos nos ambientes naturais é uma questão se sobrevivência e adaptação dos microrganismos. Não devemos temer isso. O perigo para o ser humano e outros animais é quando esses mecanismos de resistência são “movidos” (em termos genéticos, isso ocorre literalmente) para patógenos. Isso acontece, pois as bactérias tem a capacidade de poder “aproveitar” diretamente o DNA disponível no ambiente, oriundo de células mortas, ou podem trocar pedaços do seu DNA diretamente com outras células. No primeiro caso chamamos esse processo de transformação, no segundo de conjugação. Além disso as bactérias podem ser infectadas por vírus, que são chamados de bacteriófagos, esses muitas vezes carregam pedaços de DNA que contem genes de resistência. O processo pelo qual um microrganismo recebe um fragmento de DNA de outra célula, de um vírus ou do ambiente é chamado de transferência horizontal de genes. Este mecanismo é muito importante para a evolução e ecologia das bactérias.

O entendimento de que as comunidades microbianas naturais podem ser uma fonte diversa para os mecanismos de resistência a antibióticos pode ser uma saída para este grave problema que acomete a humanidade. A partir do próprio ambiente podemos encontrar soluções para esses problemas. Entender que a resistência a antibióticos está num contexto de Saúde Única (em inglês One Health, que engloba aspectos humanos, de animais e ambientes) e deve ser enfrentado de uma maneira holística, é uma grande oportunidade para a descoberta de novas drogas e tratamentos alternativos.

 

Pedro Milet Meirelles

Laboratório de Bioinformática e Ecologia Microbiana

Instituto de Biologia da UFBA

meirelleslab.org

 

Para Saber mais:

Pal, C., Bengtsson-Palme, J., Kristiansson, E. and Larsson, D.J., 2016. The structure and diversity of human, animal and environmental resistomes. Microbiome4(1), p.54.

Van Goethem, M.W., Pierneef, R., Bezuidt, O.K., Van De Peer, Y., Cowan, D.A. and Makhalanyane, T.P., 2018. A reservoir of ‘historical’antibiotic resistance genes in remote pristine Antarctic soils. Microbiome6(1), p.40.

Surette, M.D. and Wright, G.D., 2017. Lessons from the environmental antibiotic resistome. Annual review of microbiology71, pp.309-329.

As plantas e os seus mil e um transcriptomas

Cientistas publicam o resultado do sequenciamento de mais de 1.000 transcriptomas de plantas de diferentes linhagens evolutivas. Mas e daí?

Nessa última semana, a revista Nature publicou o resultado de um esforço multinacional de sequenciamento do  transcriptoma de 1.124  espécies de algas e plantas terrestres. Essa iniciativa é parte do projeto 1000 Plant Genomes, também conhecido como 1KP, um amplo projeto dedicado à compreensão da história evolutiva das plantas. Esse artigo é, sem dúvida, o estudo sobre evolução das plantas (ou do grupo tecnicamente chamado de Viridiplantae) mais amplo já realizado, tanto em termos de amostragem quanto em termos da quantidade de dados analisada.

Mas, o que aprendemos com essa quantidade gigantesca de dados?

Nesse artigo, os cientistas do 1KP revisam as principais relações evolutivas entre algas e plantas terrestres, entre os principais grupos de gimnospermas, assim como sua relação com as angiospermas, e as relações evolutivas entre as principais linhagens de plantas com flores, a partir da comparação de mais de 400 genes extraídos dos milhares de transcriptomas analisados. Um resumo das relações entre as principais linhagens evolutivas está apresentado na Figura 1 abaixo.

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Figura 1 – As principais relações evolutivas entre as diversas linhagens de plantas, baseadas na análise de 410 genes extraídos dos vários transcriptomas analisados pelo 1KP. Em vermelho, o grupo das plantas com flores, o grupo de maior diversidade de espécies de plantas. As relações que já haviam sido anteriormente propostas ganharam mais robustez a partir do grande conjunto de dados analisados. (Fonte: Modificada da Fig. 2 da publicação do 1KP).

Curiosamente, e a despeito da quantidade gigantesca de dados analisados, os cientistas foram cautelosos ao apresentar os resultados das análises filogenéticas, pois em muitos dos casos as várias abordagens apresentaram resultados conflitantes, particularmente em relação a divergências entre genes nucleares e dos cloroplastos.

De maneira geral, muitas das relações apresentadas na Figura 1 – assim como muitas das suas incertezas – já eram anteriormente conhecidas pela comunidade científica. Por exemplo, uma das principais questões na evolução das plantas diz respeito à linhagem de algas mais proximamente relacionada às plantas terrestres. Dois cenários despontam como igualmente possíveis no presente estudo: (i) as plantas terrestres são mais relacionadas às algas Zygnematophyceae; ou (ii) as plantas terrestres são igualmente relacionadas às algas Zygnematophyceae e Coleochaetales. Ambas as linhagens, juntamente com outras linhagens de algas e plantas terrestres, compõem o grupo das Streptophyta. Desde pelo menos 2012 essas relações já haviam sido postuladas.

Um outro exemplo refere-se à relação entre as linhagens de briófitas (os musgos, hepáticas e antóceros), assim como à relação entre elas e a plantas vasculares, que não foram completamente resolvidas pelo estudo. Enquanto os genes de cloroplastos sugeriram que as linhagens de briófitas são mais relacionadas entre si e igualmente relacionadas às plantas vasculares, a análise de todos os dados em conjunto – incluindo genes nucleares – sugeriu que os musgos e as hepáticas são mais relacionados às plantas vasculares do que aos antóceros.

Os cientistas do 1KP foram capazes também de identificar 244 eventos de duplicação de genoma completo (do inglês whole genome duplication, WGD), 65 dos quais já haviam sido anteriormente identificados em projetos específicos de sequenciamento de genomas (Figura 2). Desses eventos de duplicação de genoma completo, o estudo identificou pelo menos um evento em cada uma das linhagens de plantas terrestres estudadas. Dentre as plantas terrestres, as samambaias apresentaram a maior frequência de duplicações de genoma, condizente com os elevados números de cromossomos encontrados nessas espécies de plantas. Ainda, diversos eventos de duplicação de genoma completo foram identificados nas linhagens de plantas com flores.  Em contraste ao observado nas plantas terrestres, a maioria das linhagens de algas estudadas não apresentou evidência de duplicações de genoma completo. Curiosamente, as Zygnematophyceae, um dos grupos de algas mais proximamente relacionado às plantas terrestres, exibiu a maior densidade de duplicações de genoma completo, dentre todas as linhagens de algas estudadas.

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Figura 2 – Estimativa do número de duplicações de genomas completos ao longo da evolução das plantas. Em vermelho, à esquerda, os eventos de duplicação de genoma completo na árvore filogenética dos principais grupos de plantas. À direita, o número médio de duplicações de genoma completo nas linhagens analisadas. (Fonte: Modificada da Fig. 4 da publicação do 1KP).

Apesar de duplicações de genoma completo serem eventos frequentes na evolução das plantas terrestres, as implicações desse fenômeno para a diversificação das linhagens de plantas ainda são desconhecidas. Os cientistas do 1KP foram cuidadosos em esclarecer que não foi observada uma correlação clara entre os eventos de duplicação de genoma completo e um aumento imediato no número de espécies pós-duplicação. Não sabemos também se há, de fato, uma correlação entre eventos de duplicação completa de genoma e o surgimento de características supostamente adaptativas nas diversas linhagens de plantas. Há mais de 20 anos, eventos de duplicações de genoma completo foram postulados como importantes processos envolvidos na origem de novidades evolutivas em diversas linhagens de plantas. A lógica por trás dessa ideia baseia-se no fato de que esses eventos são capazes de gerar um excedente de material genético, relativamente disponível e capaz de, através do acúmulo de mutações, originar novos genes ou novas famílias gênicas, resultando assim no surgimento de novas características. Um exemplo de tal correlação ocorre, por exemplo, na origem evolutiva das plantas com flores. Cientistas consideram que os dois eventos de duplicação de genoma completo que precederam a evolução das plantas com flores foram cruciais para o surgimento de novos genes envolvidos na regulação e no desenvolvimento de características específicas desse grupo.

Mas seriam essas descobertas novas?

O advento de novas tecnologias de sequenciamento de DNA tem proporcionado um avanço significativo nas descobertas das bases genéticas de diversos processos biológicos. Tem permitido também a geração de uma tremenda quantidade de dados que, muitas vezes, sem um arcabouço teórico claro, acabam por não servir a um propósito muito claro no desenvolvimento do conhecimento científico.  O 1KP é, na verdade, um guarda-chuva para diversos subprojetos, espalhados em laboratórios de todo o mundo, cada qual com interesses particulares em diferentes linhagens de plantas. Esses subprojetos já realizaram importantes contribuições para o entendimento de vários aspectos da evolução das plantas, como, por exemplo, o entendimento da comunicação entre cloroplasto e núcleo, da evolução de vias metabólicas de variados compostos secundários, da origem e evolução dos mecanismos de resposta à auxina (um dos principais hormônios em plantas), dentre outras contribuições. A lista de publicações associadas aos subprojetos do 1KP pode ser encontrada aqui. Mas, a publicação da análise dos mais de mil transcriptomas das plantas em si pouco trouxe de novidade para a comunidade científica. Talvez o maior benefício desse esforço esteja na disponibilização gratuita desses. Com perguntas mais focadas, assim como aquelas realizadas no âmbito dos subprojetos, cientistas possivelmente serão capazes de estudar as implicações dos eventos duplicações de genoma completo, tão prevalentes na história evolutiva das plantas terrestres e ainda tão misteriosos.

Curiosamente, pensar nos mais de mil transcriptomas do 1KP me remeteu aos famosos contos árabes “As Mil e Uma Noites”, talvez pelo fato de ambos tratarem de uma quantidade semelhante de coisas: enquanto os contos árabes narraram eventos de mil e uma noites entre o rei Xariar e sua esposa Xerazade, o 1KP sequenciou “mil e tantos” transcriptomas das mais variadas espécies de plantas.  “As Mil e Uma Noites” é o título dado a um conjunto de histórias de várias origens, incluindo o folclore árabe, persa e indiano.  Não há uma versão definitiva da obra, pois diferentes edições divergem no número e conjunto de contos incluídos. No entanto, o eixo principal de todas as versões está organizado em torno das diversas histórias narradas, mas nunca concluídas, por Xerazade, esposa do rei Xariar, no intuito de escapar à sua quase inevitável execução.

De forma semelhante, o 1KP é constituído por um conjunto de subprojetos, cada qual contando uma história particular da evolução de um determinado grupo de plantas. Porém, no caso de “As Mil e Uma Noites”, os contos isoladamente têm, talvez, menor importância do que o conjunto da obra: cada conto é parte de uma longa história, cujo resultado final permite que Xerazade, após mil e uma noites, escape do seu destino fatal. Já no caso do 1KP, o valor parece estar nas contribuições isoladas de cada subprojeto, mais do que no conjunto da obra, pois essa não trouxe nada de muito novo, mas sobretudo deu mais suporte ao que já sabíamos anteriormente. Talvez falte ao 1KP um fio condutor, tal qual o de “As Mil e Uma Noites”, capaz de gerar interesse suficiente para manter-se vivo a longo prazo e resolver de fato as principais questões da história evolutiva das plantas.

Ana Almeida

California State University East Bay (CSUEB)

 

Para saber mais:

Carpenter E.J. et al. 2019. Access to RNA-sequencing data from 1,173 plant species: The 1000 Plant transcriptomes initiative (1KP). GigaScience 8: giz126.

Morris, J.L. et al. The timescale of early plant evolution. 2018. PNAS, 115: E2274-E2283.

Ruhfel, B.R. et al. 2014. From algae to angiosperms–inferring the phylogeny of green plants (Viridiplantae) from 360 plastid genomes. BMC Evolutionary Biology, 14: 23.

Soltis, P.S.; Folk, R.A.; Soltis, D.E. 2019. Darwin Review: angiosperm phylogeny and evolutionary radiations. Proc. R. Soc. B, 286: 0190099.

Soltis, P.S. et al. 2015. Polyploidy and genome evolution in plants. Current Opinion in Genetics & Development, 35: 119-125.