De pai para filhos

Cientistas descrevem um fenômeno raro em humanos: a herança de mitocôndrias da linhagem paterna. Esse fenômeno pode ter inúmeras consequências para a medicina e para o nosso entendimento da evolução humana.

Mitocôndrias são importantes organelas encontradas em praticamente todas as células eucarióticas. Veja aqui um post do Darwinianas que discute uma exceção. Considerada em muitos livros didáticos como a “usina” da célula, é na mitocôndria que se dá a maior parte da produção de energia, resultante em larga escala dos processos de respiração celular.  A explicação mais amplamente aceita a respeito da origem e evolução das mitocôndrias, apresentada pela Teoria da Endossimbiose, é a de que essas organelas, assim como os cloroplastos, tiveram origem de bactérias simbiontes. Mitocôndrias são fascinantes: elas possuem DNA próprio muito semelhante ao DNA das bactérias, são capazes de se duplicar e possuem metabolismo largamente independente do metabolismo celular, principalmente no que se refere à produção de proteínas. E isso tudo acontece continuamente dentro de cada uma das nossas células!

O número de mitocôndrias em uma célula eucariótica varia enormemente e é dependente de vários fatores como o tipo de tecido, estágio do ciclo celular, fases do desenvolvimento, ou resposta a estresse. Em média, uma célula eucariótica pode possuir centenas ou até milhares de mitocôndrias. Em humanos, uma célula hepática pode ter até duas mil mitocôndrias, representando 1/5 do volume celular. Na grande maioria dos casos, todas as mitocôndrias de uma mesma célula possuem cópias idênticas, ou quase idênticas, do mesmo DNA mitocondrial, herdado inicialmente da mitocôndria materna, fenômeno chamado de homoplasmia. Em última análise, todos nós estamos evolutivamente conectados, por meio da linhagem materna de DNA mitocondrial que remonta aos primórdios da humanidade, ideia sintetizada na expressão Eva Mitocondrial. Com base nessa ideia, o genoma mitocondrial tem sido amplamente utilizado para compreendermos a origem e evolução humana, assim como os padrões de migração das populações ao longo dos tempos.

Em mamíferos, com raras exceções, a herança de mitocôndrias se dá a partir da linhagem materna. Ou seja, assim como ocorre em cães e gatos, herdamos mitocôndrias das nossas mães. Mas, essa não é a regra em outros grupos. Herança mitocondrial bi-parental acontece em cogumelos e leveduras, enquanto herança paternal acontece em plantas. Evolutivamente, no entanto, a herança bi-parental de mitocôndrias, que resulta em um fenômeno chamado de heteroplasmia, no qual populações distintas de mitocôndrias coexistem na mesma célula, parece não ser vantajosa. Apesar de não termos ainda uma boa explicação para esse fenômeno, estudos em camundongos sugerem que heteroplasmia leva a um possível conflito entre mitocôndrias distintas em uma mesma célula, particularmente em relação à eficiência na produção de energia. Em camundongos, heteroplasmia resulta em comprometimentos fisiológicos, cognitivos e comportamentais, o que pode, ao menos em parte, explicar a prevalência da herança uni-parental em mamíferos.

Durante a fertilização em mamíferos, mitocôndrias presentes no espermatozoide paterno penetram o óvulo materno. No entanto, o DNA mitocondrial paterno, ou em alguns casos as próprias mitocôndrias paternas, é rapidamente degradado. Em animais, diversos mecanismos de degradação já foram descritos. Em mamíferos, a degradação das mitocôndrias paternas depende do correto funcionamento de lisossomos ou de proteassomas, ambos altamente dependentes do DNA nuclear. Dessa forma, mutações em genes nucleares podem resultar em  casos de heteroplasmia.

No entanto, na grande maioria dos casos até hoje descritos, heteroplasmia em humanos resulta não da herança de mitocôndrias paternas, mas de mutações pontuais no DNA mitocondrial da linhagem materna, fenômeno conhecido como ‘maldição materna’ (do inglês “mother’s curse”). Assim como em camundongos, heteroplasmia em humanos está fortemente associada a doenças mitocondriais, nas quais o funcionamento da mitocôndria está comprometido. A maioria dessas doenças resulta em comprometimento fisiológico severo, ou até mesmo inviabilidade do embrião, e mulheres com altas taxas de mutações no DNA mitocondrial têm alta probabilidade de aborto ou de terem filhos com essas doenças.

Doenças mitocondriais são um grande desafio para a medicina. Diversos tipos de terapia de substituição ou transferência de mitocôndria vêm sendo desenvolvidos, mas os avanços dessas abordagens são ainda bastante recentes. O primeiro caso de sucesso de terapia de substituição de mitocôndrias foi descrito em 2016, no qual um bebê foi gerado a partir da contribuição tri-parental.

Esta semana, um estudo publicado na PNAS  apresentou dados intrigantes que podem levar a uma nova compreensão da heteroplasmia em humanos. Luo e colaboradores descreveram, a partir de dados de sequenciamento do DNA mitocondrial completo, casos de herança mitocondrial bi-parental em 17 indivíduos de três famílias não-aparentadas. Até hoje, sabíamos apenas de um outro caso de herança paterna de mitocôndrias em humanos, descrito em apenas um indivíduo. Este é, portanto, o primeiro estudo de herança bi-parental conduzido em famílias. O que é ainda mais surpreendente é que alguns desses indivíduos que apresentam herança bi-parental não apresentam qualquer sintoma, contrariando a ideia de que heteroplasmia é necessariamente disfuncional em humanos.

Os autores propõem que a herança bi-parental descrita nessas famílias é resultante de mutações no DNA nuclear desse indivíduos, interferindo na eliminação da mitocôndria paterna. No entanto, a busca pelos fatores genéticos que contribuem para heteroplasmia resultante de herança bi-parental ainda continua, pois os mecanismos envolvidos nesse processo ainda não foram completamente desvendados.  É curioso notar também que, na grande parte dos casos estudados até hoje, o sequenciamento do DNA mitocondrial é motivado por situações nas quais os indivíduos são afetados por doenças mitocondriais. Portanto, sabemos ainda muito pouco a respeito do DNA mitocondrial de pessoas normais. Sem dúvida, necessitamos de mais estudos para compreendermos a prevalência desse fenômeno na população e a sua relação com as doenças mitocondriais.

Entender os mecanismos que levam à heteroplasmia em humanos pode nos auxiliar no desenvolvimento de tratamentos que eliminem por completo a necessidade de terapia de transferência ou reposição mitocondrial, por exemplo. O estudo de casos de indivíduos heteroplásticos normais pode levar a um novo entendimento das relações entre o DNA mitocondrial e nuclear, assim como da interação entre mitocôndrias distintas em uma mesma célula. Mas, além das diversas possibilidades de aplicação desse conhecimento na cura de doenças mitocondriais, esse estudo pode ter implicações talvez ainda mais profundas. Se a heteroplasmia em humanos for mais prevalente do que inicialmente estimado, talvez precisemos revisar, ao menos em parte, a história evolutiva da nossa própria espécie, que baseia-se largamente no pressuposto da herança mitocondrial materna exclusiva.

Os resultados apresentados por Luo e colaboradores desafiam duas ideias largamente aceitas na comunidade cientifica: a maldição materna e a Eva mitocondrial. E para a ciência, o desafio de ideias historicamente estabelecidas é um momento de grande entusiasmo. Estudos futuros podem  resultar na necessidade de reinterpretação de ideias há muito consolidadas, abrindo novas vias de pesquisa e desenvolvimento até então não exploradas. Essas transformações podem resultar em uma mudança paradigmática do conhecimento científico vigente, o que Thomas Kuhn chamou de ‘revolução científica’. E, no caso da herança mitocondrial, essa revolução ‘vem de dentro’, de dentro de cada uma das nossas células.

Ana Almeida

California State University East Bay (CSUEB)

 

Para saber mais:

Barr, C.M.; Neiman, M.; Taylor, D.R. 2005. Inheritance and recombination of mitochondrial genomes in plants, fungi, and animals. The New Phytologist, 168(1): 39-50.

Bromham, L. et al. 2003. Mitochondrial Steve: paternal inheritance of mitochondria in humans. Trends in Ecology and Evolution, 18(1): 2-4.

Connallon, T. et al. 2017. Coadaptation of mitochondrial and nuclear genes, and the cost of mother’s curse. Proceedings of the Royal Society B, 285: 20172257.

Herst, P.M. et al. 2017. Functional mitochondria in health and disease. Frontiers in Endocrinology, 8(296): 1-16.

Tuppen, H.A.L, et al. 2010. Mitochondrial DNA mutations and human disease. Biochimica et Biophysica Acta, 1797: 113–128.

Figura – Eletromicrografia de mitocôndrias no tecido pulmonar de mamífero. Fonte: Wikipedia, Louisa Haward.

Convergência profunda

Ictiossauros são répteis marinhos extintos que, assim como golfinhos, possuem ancestrais terrestres. Em ambos os grupos, a adaptação à vida oceânica levou à evolução de um corpo hidrodinâmico, com pescoço curto e patas modificadas em nadadeiras. A comparação entre golfinhos e ictiossauros é usada frequentemente como exemplo de convergência evolutiva, que é o nome dado ao processo através do qual estruturas similares evoluem em espécies distantes com modos de vida parecidos. Continue Lendo “Convergência profunda”

Os micróbios estão no comando!

Quanto mais pesquisamos, mais somos surpreendidos pelo fascinante mundo microbiano. Essa semana, cientistas publicaram o resultado de pesquisas sugerindo que a presença de determinada espécie de bactéria no trato gastrointestinal de moscas-de-fruta é capaz de alterar o padrão de locomoção desses organismos.

O nosso sistema digestivo é um clássico exemplo de um ambiente altamente parasitado. Em média, o nosso sistema digestivo é habitado por mais de dez trilhões de microrganismos, uma quantidade de células 10 vezes maior do que o número de células humanas em nosso corpo, e possuindo 150 vezes o número de genes presentes em nosso genoma. Causadores de variados transtornos gastrointestinais, bactérias, fungos e protistas, habitantes comuns do trato gastrointestinal de todos nós, foram vistos, por muitas décadas, como parasitas indesejados. Mais recentemente, no entanto, o papel desses organismos tem se transformado. Continue Lendo “Os micróbios estão no comando!”

Nunca estamos realmente sozinhos

Em levantamentos sobre a biodiversidade, muitas regiões geográficas acabam sem uma boa amostragem das espécies que nelas vivem. As remotas ou com um número muito grande de espécies entram nessa lista. Outro local com uma diversidade ainda pouco descrita é, surpreendentemente, a nossa própria casa. Pesquisas recentes se concentraram na caracterização de comunidades bacterianas em ambientes fechados. Dentro de uma casa, cozinhas e banheiros geralmente têm comunidades microbianas distintas uns dos outros. Além disso, a composição de microorganismos em uma determinada casa (ou num cômodo específico dentro da casa) pode ser influenciada por quem a utiliza, e pela presença de animais de estimação. Esses ambientes criados por nós oferecem novos habitats não só para microorganismos como bactérias, archaea e fungos, mas também para artrópodes. Cientistas da Universidade Estadual da Carolina do Norte (NC State), em Raleigh, nos Estados Unidos, observando suas próprias casas, perceberam que os lares poderiam abrigar uma ampla diversidade de vida além dos habitantes humanos, plantas e animais de estimação. Eles então investigaram 50 casas na cidade de Raleigh em busca desses moradores e encontraram mais de mil espécies nas residências, incluindo inúmeras espécies de aranhas, formigas, besouros, ácaros, moscas e mosquitos (Figura 1). Dentre os artrópodes mais comuns estavam: besouros, aranhas, sciarídeos, formigas e cecidomiídeos (Figura 2). Em uma única residência, foram encontradas mais de duzentas espécies! Continue Lendo “Nunca estamos realmente sozinhos”

Os modelos na jornada conhecimento

O mundo real é extraordinariamente complexo. Cientistas trabalham com simplificações dessa realidade, que nos ajudam a entendê-lo. Essas simplificações são os modelos.

Como cientistas interessados em biologia, tentamos gerar conhecimento sobre o mundo que nos rodeia. Essa tarefa não é trivial: nosso objeto de estudo é incrivelmente complexo, envolvendo interações entre moléculas que residem em células, entre células que compõem tecidos, entre indivíduos que são formados de tecidos, entre populações que são formadas por indivíduos. Cada nível dessa hierarquia envolve uma multidão de agentes interagindo uns com os outros. A transformação evolutiva envolve interações em todos esses níveis. Continue Lendo “Os modelos na jornada conhecimento”

Observando a Evolução em tempo real

Quantas gerações você é capaz de voltar atrás e saber quem eram seus parentes mais antigos? Será que consegue resgatar o nome da tataravó da sua tataravó? A rainha Elizabeth da Inglaterra tem o registro de 32 gerações. O filósofo chinês Confúcio tem o maior registro genealógico humano conhecido, 80 gerações. E se fossemos capazes de voltar mais de 70 mil gerações? Que perguntas poderíamos responder? Continue Lendo “Observando a Evolução em tempo real”

Mamíferos sem corpus callosum e a evolução das conexões entre os dois lados do cérebro

Os dois lados do cérebro são anatomicamente idênticos, mas não são independentes. Neurônios projetam seus axônios de um lado ao outro, integrando a atividade neuronal que ocorre em cada lado. O cruzamento ocorre em regiões específicas da linha media do cérebro chamadas de comissuras. Em humanos, a principal comissura é chamada corpus callosum e conecta os hemisférios do neocórtex, a grande região anterior do cérebro de mamíferos.

O neocórtex é formado por capas de neurônios interconectados cuja atividade é responsável por comportamentos complexos. Ele está espacialmente organizado segundo a parte do corpo da qual ele recebe atividade sensorial. Por exemplo, o neocórtex motor tem uma área que recebe a informação da mão esquerda. Ao lado desta área, está a área que recebe informação do braço esquerdo, e assim por diante.

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Os neurônios que cruzam o corpus callosum conectam áreas similares nos lados direito e esquerdo do neocórtex. Voltando ao exemplo da mão, a área do neocórtex que controla a mão esquerda está conectada à que controla a mão direita (conexão homotípica) e o braço direito (conexão heterotípica), permitindo a coordenação da atividade das duas mãos. Pessoas que nascem sem corpus callosum, entre outros problemas, apresentam dificuldades para coordenar atividades motoras e visuais dos dois lados do corpo. Porém, os problemas de integração dos hemisférios são bem mais pronunciados em pessoas que nascem com corpus callosum e o perdem por uma lesão.

Todos os mamíferos têm neocórtex, mas nem todos têm corpus callosum: os marsupiais (mamíferos que terminam o desenvolvimento embrionário fora do útero, como os cangurus) e monotremas (mamíferos que nascem de um ovo, como o ornitorrinco), não têm corpus callosum. Como eles integram então a atividades dos dois lados do cérebro?

Investigando o cérebro de ornitorrincos e marsupiais, cientistas da Universidade Queensland, na Austrália, identificaram conexões entre o neocórtex dos dois hemisférios cerebrais que precedem a evolução do corpus callosum.

Para poder estudar um animal raro como o ornitorrinco, eles realizaram ressonâncias magnéticas em dois indivíduos depositados em uma coleção zoológica (sim, os museus servem para investigação!) e reconstruíram digitalmente as projeções neuronais no neocórtex (vejam nos vídeos abaixo). Repetiram o mesmo experimento em um pequeno marsupial australiano chamado Dunnart (Sminthopsis crassicaudata). O trabalho mostra que neurônios que cruzam de um lado ao outro pela região ventral do cérebro (chamada de comissura anterior, presente em todos os mamíferos) conectam os neocórtex dos dois hemisférios em marsupiais e monotremas.

Para confirmar seus achados, eles injetaram o cérebro de Dunnarts com traçadores neuronais, sustâncias fluorescentes que se incorporam dentro dos neurónios e permitem visualizar seus axônios, ajudando a determinar as conexões que estes possuem dentro do cérebro. Estas experiências mostraram que os neocórtex dos Dunnarts estabelecem, através da comissura anterior, conexões homo- e heterotípicas equivalentes às conexões formadas pelos axônios que passam pelo corpus callosum.

O resultado sugere que conexões entre os dois hemisférios do neocórtex formadas através da comissura anterior estavam presentes no ancestral comum de todos os mamíferos e a evolução do corpus callosum nos mamíferos placentários representa um novo caminho, mas não uma novidade em termos de conectividade do cérebro.

Curiosamente, algumas pessoas que nascem sem corpus callosum possuem boa integração dos hemisférios, pois apresentam conexões compensatórias pela comissura anterior. Como os marsupiais e monotremas, elas têm os mesmos circuitos, organizados de modos diferentes.

 

Vídeo 1: Segregação das projeções através da comissura anterior de ornitorrinco.

Vídeo 2: Topografia homotípica das projeções através da comissura anterior em ornitorrinco.

Vídeo 3: Segregação das projeções através da comissura anterior de Dunnarts.

João Francisco Botelho e Macarena Faunes

(Yale University)

Para saber mais:

Suárez R, Paolino A, Fenlon LR, Morcom LR, Kozulin P, Kurniawan ND, et al. A pan-mammalian map of interhemispheric brain connections predates the evolution of the corpus callosum. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018.

Suárez R, Gobius I, Richards LJ. Evolution and development of interhemispheric connections in the vertebrate forebrain. Frontiers in Human Neuroscience. 2014;8(497).