Ecologia da resistência

A resistência a antibióticos é um problema global que vem se acentuando a cada ano. Como a compreensão sobre a ecologia dos mecanismos de resistência pode nos auxiliar no combate a este problema?

Há um tempo postei aqui no Darwinianas um texto que ilustrou alguns experimentos que “flagraram” a evolução em tempo real. Em um destes experimentos foi utilizada um gradiente de concentração de antibióticos (menos antibióticos nas bordas das placas e mais no centro) para verificar se as bactérias se adaptariam a essas crescentes quantidades de antibióticos ao longo do tempo. Foi observado que sim e vimos que, através de eventos raros de mutação, as bactérias podem adquirir resistência a esses compostos tóxicos. Resumindo, vimos que os antibióticos são importantes agentes para a evolução, mas qual será a importância ecológica deles em comunidades naturais de microrganismos? Como esse conhecimento pode ser útil para solução de um dos grandes problemas de saúde que acometem a humanidade e pode se intensificar em um futuro próximo? No post de hoje exploraremos um pouco mais esse tópico.

Os antibióticos são substâncias produzidas naturalmente por microrganismos, bactérias e fungos na maioria das vezes. O primeiro antibiótico a ser descoberto foi a ampicilina. Alexander Fleming, em 1928, ao retornar de suas férias notou que placas de culturas de estafilococos (bactérias do gênero Staphylococcus), esquecidas por ele na bancada, estavam contaminadas por um fungo (Penicillium chrysogenum). Nessas placas, ele notou uma “zona” próxima aos fungos onde as bactérias não cresciam. Essas zonas são hoje chamadas de halos de inibição em testes chamados antibiogramas (Figura 1).

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Figura 1: Teste de susceptibilidade indicando a ação mais forte ou mais fraca, proporcionalmente ao tamanho do halo circundante aos discos de difusão, que são pedacinhos de papel embebidos com diferentes antibióticos ou com diferentes concentrações de um determinado tipo de antibiótico (Fonte da fotografia: https://kasvi.com.br/superbacterias-testes-de-sensibilidade/).

Os antibióticos podem agir matando diretamente microrganismos ou fazendo com que o crescimento de suas populações pare e com o tempo eles morram (ou, em casos de infecção, o sistema imune consiga erradicar as células infecciosas). Existem vários mecanismos moleculares relacionados com a ação dos antibióticos. Cada classe de antibiótico tem um mecanismo específico. Você pode estar se perguntando: “mas… e por que os fungos (ou as bactérias) que os produzem também não morrem?”. As células que produzem este “veneno” devem ser capazes de se proteger dele. Esses mecanismos de resistência são variados e as informações necessárias para produzi-los estão contidas no DNA, razão pela qual chamamos os genes em questão de Genes de Resistência a Antimicrobianos (GRA). Em ambiente natural os antibióticos são utilizados como armas na “guerra” pela sobrevivência e por recursos (alimentos e espaço) e é uma vantagem adaptativa muito grande ter a capacidade de produzi-los e/ou de proteger-se deles no mundo dos microrganismos. Apesar de ocorrerem naturalmente e a muitos sua origem ser muito antiga (ver abaixo), conhecemos os genes de resistência (ou bactérias resistentes, ou super-resistentes), pois tem sido um crescente problema de saúde mundial.

A resistência a antibióticos é tida como uma das maiores ameaças globais à saúde, à segurança dos alimentos e ao desenvolvimento pela Organização Mundial de Saúde. Estima-se que 700 mil pessoas morram por ano decorrentes de infecções graves por bactérias resistentes a antibióticos. Além desse fato alarmante, é importante mencionar que doenças como pneumonia, tuberculose e gonorreia estão se tornando cada vez mais difíceis de tratar. Isso faz com que o tempo de internação, os custos e a mortalidade decorrente dessas infecções aumentem. A uma altura dessas você deve estar preocupado, se perguntando o que pode estar causando este aumento e como podemos evitar casos como esses, certo? Uma das mais importantes causas do aumento crescente de bactérias super-resistentes (bactérias que têm resistência a múltiplos antibióticos), é o mal-uso ou abuso de antibióticos. Isso acontece porque as bactérias podem adquirir os genes de resistência de outras bactérias e os antibióticos, caso sejam administrados incorreta e excessivamente, a seleção natural agirá sobre as populações e manterá as bactérias que contêm arsenais de defesa contra os antibióticos. A resistência se propaga nas populações humanas e nos ambientes. Outras fontes importantes de genes de resistência a antibióticos são criatórios intensivos de animais que administram doses altas dessas drogas, selecionando microrganismos resistentes nos próprios animais, nos solos e na água destes locais.

Para entender melhor como estes genes estão distribuídos no ambiente e se podemos identificar uma fonte mais provável desses genes, diversos pesquisadores têm estudado as comunidades microbianas de ambientes naturais e ambientes com alta pressão humana. Os estudos apontam que locais onde há fortes pressões antrópicas, como, por exemplo, esgotos domésticos, hospitalares ou resíduos de indústrias farmacêuticas, têm maior abundância e diversidade de genes de resistência. Como visto acima, a seleção natural age eliminando os microrganismos que não podem se proteger dos antibióticos e selecionando os que podem, fazendo com que os mesmos sejam mais abundantes. Muitos desses estudos utilizam abordagens metagenômicas, ou seja, o sequenciamento do DNA ambiental (ver esse post aqui onde expliquei resumidamente o que é metagenômica). Alguns estudos apontam que os mecanismos de resistência são extremamente antigos e surgiram há aproximadamente 2 bilhões de anos. Mesmo sendo mais abundantes em ambientes sob maior pressão antrópica, os genes de resistência a antibióticos foram encontrados em ambientes tidos como pristinos, por exemplo, em solos da Antártica e do Alasca, em cavernas isoladas e em solos permafrost (que são solos congelados no hemisfério norte, para saber mais, ver esse post aqui) de mais de 30 mil anos de idade. É importante chamar a atenção de que a presença desses genes de resistência a antibióticos nos ambientes naturais é uma questão se sobrevivência e adaptação dos microrganismos. Não devemos temer isso. O perigo para o ser humano e outros animais é quando esses mecanismos de resistência são “movidos” (em termos genéticos, isso ocorre literalmente) para patógenos. Isso acontece, pois as bactérias tem a capacidade de poder “aproveitar” diretamente o DNA disponível no ambiente, oriundo de células mortas, ou podem trocar pedaços do seu DNA diretamente com outras células. No primeiro caso chamamos esse processo de transformação, no segundo de conjugação. Além disso as bactérias podem ser infectadas por vírus, que são chamados de bacteriófagos, esses muitas vezes carregam pedaços de DNA que contem genes de resistência. O processo pelo qual um microrganismo recebe um fragmento de DNA de outra célula, de um vírus ou do ambiente é chamado de transferência horizontal de genes. Este mecanismo é muito importante para a evolução e ecologia das bactérias.

O entendimento de que as comunidades microbianas naturais podem ser uma fonte diversa para os mecanismos de resistência a antibióticos pode ser uma saída para este grave problema que acomete a humanidade. A partir do próprio ambiente podemos encontrar soluções para esses problemas. Entender que a resistência a antibióticos está num contexto de Saúde Única (em inglês One Health, que engloba aspectos humanos, de animais e ambientes) e deve ser enfrentado de uma maneira holística, é uma grande oportunidade para a descoberta de novas drogas e tratamentos alternativos.

 

Pedro Milet Meirelles

Laboratório de Bioinformática e Ecologia Microbiana

Instituto de Biologia da UFBA

meirelleslab.org

 

Para Saber mais:

Pal, C., Bengtsson-Palme, J., Kristiansson, E. and Larsson, D.J., 2016. The structure and diversity of human, animal and environmental resistomes. Microbiome4(1), p.54.

Van Goethem, M.W., Pierneef, R., Bezuidt, O.K., Van De Peer, Y., Cowan, D.A. and Makhalanyane, T.P., 2018. A reservoir of ‘historical’antibiotic resistance genes in remote pristine Antarctic soils. Microbiome6(1), p.40.

Surette, M.D. and Wright, G.D., 2017. Lessons from the environmental antibiotic resistome. Annual review of microbiology71, pp.309-329.

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