No Mundo Invertido: genética e evolução das inversões cromossômicas

Por volta de 1915, na famosa sala das moscas da Columbia University, pesquisadores perceberam que alguns estoques de Drosophila melanogaster apresentavam uma taxa de permutação (“crossing-over”) muito menor que a esperada. Alfred Sturtevant propôs que havia fatores supressores da permutação e, por meio de cruzamentos e contagem de mutantes de D. melanogaster, observou que a ordem dos genes nos estoques com diferentes taxas de permutação também era diferente. Essa observação o levou a concluir que os fatores inibidores de permutação eram inversões de regiões dos cromossomos. Foi então levantada uma hipótese para explicar essa observação: a permutação era impedida pois os cromossomos homólogos não poderiam se emparelhar na região invertida durante a meiose. A hipótese foi logo descartada após a observação do emparelhamento (em forma de alça, figura 1) em milho e em cromossomos politênicos de Drosophila. O emparelhamento ocorre e a permutação também ocorre, mas os produtos recombinantes tornam os gametas inviáveis na grande maioria das vezes e, por isso, não são observados indivíduos gerados por esses gametas (figura 1).

**Figura 1.** Esquema mostrando os dois tipos de inversão cromossômica, ambas em heterozigose, e os gametas resultantes da permutação. **(A)** a porção cromossômica invertida pode não incluir o centrômero (inversão paracentromérica). Neste caso, a permutação dá origem a uma cromátide sem centrômero e outra com dois centrômeros. Cromátide sem centrômero não fica ligada às fibras do fuso e não é puxada para os pólos da célula durante a divisão meiótica. Por outro lado, a cromátide com dois centrômeros é puxada para os dois pólos e se rompe. Essas cromátides recombinantes não geram gametas viáveis. **(B)** Se a inversão inclui o centrômero (inversão pericentromérica), a permutação leva a criação de cromátides recombinantes que ou não possuem todos os genes, ou cromátides com genes duplicados, que por sua vez não formam gametas viáveis. Reproduzido de Moore JA (1986) Science as a Way of Knowing – Genetics. American Zoologist, McLean, 26, 583-747 [texto traduzido e adaptado pelos docentes da disciplina Genética (E.J.C. de Almeida; J.M. Amabis; M.L. Benozzati; B.C. Bitner-Mathé; E.M. Dessen; C.F.M. Menck; L. Mori; C.R. Vilela & Y.Y. Yassuda), do IB-USP, em 1995; revisado em 2021].

A supressão da permutação durante a meiose (ou melhor, a supressão da produção de gametas recombinantes) e, consequentemente, do rearranjo de alelos, pode dar origem a supergenes que “prendem” alelos de diferentes genes juntos em grandes regiões cromossômicas. Quando as inversões capturam alelos de diferentes genes que conferem maior aptidão, essas variantes invertidas rapidamente se tornam mais frequentes nas populações. Muitas delas explicam o surgimento de diversos fenótipos, como, por exemplo: diferenças reprodutivas e de comportamento em machos da ave combatente, Philomachus pugnax; coloração e comportamento no pardal-de-garganta-branca, Zonotrichia albicollis; ciclo de vida, morfologia e tempo de floração em Mimulus guttatus; ecologia e morfologia do peixinho esgana-gata, Gasterosteus aculeatus; formas de organização social na formiga-de-fogo, Solenopsis invicta; e resistência a inseticidas em Anopheles arabiensis. Um exemplo de como as inversões facilitaram a disseminação de alelos de resistência a inseticidas foi descrito em mosquitos do gênero Culex. Os alelos que conferem resistência são deletérios quando estão em homozigose e adaptativos em heterozigose. Esses alelos podem ser potencialmente mantidos em um estado heterozigótico por meio da presença de inversões. Muitas dessas inversões segregam dentro das espécies por centenas de milhares ou mesmo milhões de gerações. Por exemplo, uma inversão de 900 kb no cromossomo 17q21.31 de humanos é observada em europeus e alguns asiáticos (haplótipo H2). Os dois haplótipos, H1 e H2, que divergiram há três milhões de anos, são anteriores ao surgimento do homem moderno e até mesmo à origem do gênero Homo. A explicação mais empregada para a longa retenção de polimorfismos de inversão é a seleção balanceadora.

A espécie de borboleta Heliconius numata tem um dos exemplos mais fascinantes de variação fenotípica associada a inversões. A espécie apresenta sete padrões de asa, mimetizando sete espécies do gênero Melinaea, outro grupo de borboletas, mais tóxicas para seus predadores (figura 2). As sete diferentes formas de H. numata podem aparecer um uma única população. Essas diferentes formas são resultado de vários rearranjos no cromossomo 15. A inversão inicial, denominada supergene P, oferece vantagens por meio do mimetismo e provavelmente entrou na população por meio de hibridação com a espécie Heliconius pardalinus. Após o rearranjo inicial, a região cromossômica não permaneceu estática. Outras duas inversões ocorreram em regiões adjacentes ao supergene P, dando origem a novos haplótipos (alelos de locos adjacentes que são herdados como uma unidade) e novos padrões de asa. A arquitetura do supergene é caracterizada por um bloco não recombinante que captura 21 genes distintos envolvidos no padrão de asa, que são conhecidos por se recombinarem em outras espécies do grupo. Nas espécies relacionadas H. melpomene e H. erato, há vários locos independentes (e em cromossomos distintos) envolvidos no padrão de asa.

**Figura 2.** Cada uma das formas polimórficas de *H. numata* mimetiza espécies diferentes do gênero *Melinaea* (painel superior). Cada forma é controlada por um alelo do supergene P, com dominância crescente mostrada da esquerda para a direita (painel central). Em todas as outras espécies estudadas no gênero *Heliconius*, o padrão das asas é controlado por vários locos de grande efeito em diferentes cromossomos, a exemplo de *H. melpomene*, mostrada no painel inferior. Figura reproduzida de Joron et al. (2011).

Mesmo conferindo uma grande vantagem seletiva, o supergene não foi fixado nas populações de H. numata após sua origem e pesquisadores mostraram no inicio deste ano por que isso acontece. O haplótipo seletivamente favorecido (com os alelos adaptativos dos diferentes genes ligados) se espalha pela população, mas, devido à falta de permutação, acumula uma série de mutações com padrão de herança recessiva que diminui a aptidão dos homozigotos (a relação entre a permutação e o acúmulo de mutações foi explorada em um post anterior, aqui no Darwinianas). Dentre as principais mutações observadas pelos pesquisadores, está o acúmulo gradual de elementos transponíveis de diferentes classes. Como consequência, os haplótipos não conseguem atingir a fixação, mas persistem na população, predominantemente em indivíduos heterozigotos.

Para testar o efeito das inversões nas borboletas, os autores analisaram a sobrevivência de larvas de cruzamentos de tipos diferentes sob condições controladas de laboratório. Eles observaram que a sobrevivência de larvas homozigotas para os rearranjos era muito reduzida: apenas 6,2% das larvas homozigota para uma das inversões secundárias e 31,3% homozigotas para a outra inversão secundária sobreviveram até o estágio adulto. Larvas heterozigotas com dois haplótipos diferentes mostraram uma recuperação na aptidão e sua sobrevivência era quase indistinguível daquela de larvas homozigotas para o arranjo ancestral (77,6% de sobrevivência). As inversões, portanto, abrigam variantes recessivas com um forte impacto na sobrevivência individual em homozigotos. Essa descoberta implica que os diferentes haplótipos invertidos não compartilham as mesmas mutações deletérias, mas, em vez disso, rearranjos subsequentes podem compensar as mutações que se acumularam ao longo do tempo. Consequentemente, novos rearranjos (ou eventos raros de recombinação dentro da região invertida) podem estender a vida do haplótipo. A baixa aptidão larval dos homozigotos também sugere que o potencial de qualquer um desses haplótipos se tornarem fixos é bastante baixo. Assim, a seleção é dependente da frequência, beneficiando haplótipos presentes em menor frequência. Como consequência, esse mecanismo garante que as diferentes inversões coexistam ao longo do tempo e também deve estar envolvido na manutenção de supergenes observados em outras espécies, como o pardal-de-garganta-branca e a formiga-de-fogo, mesmo com alta letalidade nos homozigotos.

Tatiana Teixeira Torres (USP)

Para saber mais:

– Mark Kirkpatrick (2010) How and Why Chromosome Inversions Evolve. PLoS Biology, 8, e1000501.

Revisão em inglês sobre processos com papel importante na evolução de inversões cromossômicas.

– Maren Wellenreuther & Louis Bernatchez (2018) Eco-Evolutionary Genomics of Chromosomal Inversions. Trends in Ecology & Evolution, 33, 427-440.

Outra revisão, também em inglês, os autores trazem estudos recentes em genômica das inversões polimórficas em animais e plantas para detalhar as causas e consequências da persistência de inversões polimórficas na natureza.