As roupas novas do gene

Em 1953, James Watson (1928-) e Francis Crick (1916-2004) apresentaram um modelo que explicou a estrutura do DNA, o modelo da dupla hélice, que estabeleceu esta molécula como a base da herança biológica. Como discute Rudolf Hausmann, em seu livro sobre a história da biologia molecular, até a publicação do modelo da dupla hélice, ainda havia debate na comunidade científica sobre qual molécula presente no cromossomo seria a base da herança, o DNA ou as proteínas. Foi somente então que, uma vez estabelecido o DNA como base material da herança, uma visão realista sobre o gene, como uma unidade estrutural e funcional que era parte dessa molécula, ganhou larga aceitação.

Até então prevalecia na comunidade científica uma visão instrumentalista sobre o gene, de acordo com a qual o gene é uma ferramenta para fazer cálculos experimentais, sem ser assumida qualquer hipótese de correspondência com a realidade, como já discutimos aqui no Darwinianas. Desta perspectiva instrumental, podia ser aceita uma premissa importante para os estudos da genética da primeira metade do século XX, a de um mapeamento simples entre genótipo e fenótipo: um gene podia ser assumido como determinante do fenótipo ou de uma diferença fenotípica (nos termos de Moss, um gene-P). O gene era, nessa época, inferido a partir do fenótipo e cumpria papel fundamental na previsão e explicação dos padrões de herança.

É claro que geneticistas sabiam que o desenvolvimento tem uma natureza tal que não permite assumir relação tão simples entre genes e características. A longa polêmica sobre a explicação do desenvolvimento, opondo teorias da epigênese e da pré-formação, havia sido decidida a favor da primeira, como discutido num interessante texto de Jane Maienschein:  a forma do organismo adulto não estava presente, em miniatura, nos gametas ou no zigoto, mas tinha origem gradualmente, ao longo do processo de desenvolvimento. Assim, não era possível assumir, em termos realistas, que alguma característica do adulto poderia estar pré-formada no genótipo, ela deveria formar-se gradualmente, durante o desenvolvimento. Não espanta, então, que geneticistas como Thomas Hunt Morgan (1866-1945) se opusessem a ideias deterministas sobre o papel do genótipo. Uma premissa determinista podia ser assumida, mas somente se o gene fosse interpretado em termos instrumentais, e não realistas.

O gene era empregado na genética clássica para explicar diferenças entre fenótipos por meio de diferenças entre genótipos. Este continua sendo o fundamento de estudos de associação genótipo-fenótipo até hoje: trata-se de explicar a variação de um fenótipo de interesse numa população com base na variação genética, estabelecendo-se que percentual da primeira é explicado pela variação da segunda. Este é um ponto muito importante para entender as explicações genéticas, sobre o qual já falamos aqui no blog, mas não custa insistir: quando nos referimos a “genes para” características, não estamos propondo explicações que relacionam genes a fenótipos de um organismo individual, estamos explicando diferenças observadas em fenótipos dos organismos com base em diferenças nos genes dos organismos.

Genes são, desta perspectiva, diferenças que produzem diferenças. Genes instrumentais (“genes para”) podem dar vez a hipóteses funcionais que nos levem a elucidar o papel de genes no desenvolvimento de características. Mas ao investigarmos tais hipóteses já não estamos mais tratando de genes que determinam características. Estamos tratando de genes moleculares que participam de processos complexos através dos quais características têm origem no desenvolvimento. Podemos assumir um princípio de paridade causal: genes, fatores epigenéticos, fatores ambientais, são igualmente importantes no desenvolvimento do traço, como é discutido por Paul Griffiths e Rob Knight.

Quando estamos lidando com o gene molecular, temos uma situação muito distinta daquela do gene instrumental: mesmo que uma mudança específica de um nucleotídeo no DNA possa resultar numa mudança notável num traço, muitos sítios no DNA, muitas estruturas e processos na célula e no organismo estão envolvidos na causação complexa de um traço. Por exemplo, uma criança não é acometida por fenilcetonúria apenas porque exibe certo alelo mutante, mas também devido à dieta, um fator socioambiental. Logo, presença de fenilananina na dieta é tão importante quanto a presença de um alelo mutante, ambas estão em paridade causal.

A aceitação de uma visão realista sobre o gene, a partir da dupla hélice, levou a uma grande confusão entre gene molecular e gene instrumental, superpondo-se ao conceito molecular do gene uma interpretação do gene advinda da genética clássica, fazendo com o gene molecular fosse entendido como se determinasse fenótipos. O “dogma central” da biologia molecular, introduzido por Crick em seu artigo seminal “sobre a síntese proteica” (On protein synthesis), teve papel importante na construção dessa leitura determinista. Como todos devem saber, o “dogma central” da Biologia Molecular consiste na ideia de um fluxo de “informação” do DNA até as proteínas (mas não em sentido contrário). Essa ideia foi frequentemente relacionada a ideias deterministas, como mostra a apresentação do dogma como “DNA faz RNA, RNA faz proteínas, as proteínas nos fazem (vejam um exemplo aqui). O próprio Crick considerava inadequadas essas versões simplistas do dogma. Contudo, não parece fortuito que formulações deterministas do dogma sejam comuns. Como discutem William Bechtel e Andrew Hamilton, em artigo de 2007, o dogma central implica uma visão gene-cêntrica e reducionista, de acordo com a qual tanto fenótipos moleculares quanto características manifestas em níveis superiores da organização biológica, em tecidos, sistemas orgânicos, organismo, são explicados em termos genéticos. Em seus termos, o DNA se torna uma espécie de reservatório de onde flui toda “informação” numa célula ou organismo!

É fundamental, para uma compreensão apropriada do papel dos genes nos sistemas vivos, diferenciar gene instrumental de gene molecular, como discutimos em postagem anterior. No entanto, até anos recentes, era difícil ter clareza da importância dessa distinção diante de uma visão tão poderosa do gene como a que foi construída pela biologia molecular, na esteira da dupla hélice. O gene não era difícil de ser entendido conforme uma definição que ainda hoje domina a ciência escolar: um trecho de DNA que codifica um produto funcional (uma cadeia polipeptídica única ou molécula de RNA funcional). A esta definição, soma-se com frequência a ideia de que esse trecho de DNA determina uma característica. Pronto, eis aí a confusão entre gene instrumental (interpretado de maneira determinista apenas porque é instrumental) e um gene molecular (que, se interpretado de modo realista, não determina fenótipos por si só). Uma definição encontrada no glossário de Cell and Molecular Biology: Concepts and Experiments, de Karp, ilustra bem essa confusão: “Genes: Em termos não-moleculares, uma unidade de herança que governa o caráter de um traço particular. Em termos moleculares, um segmento de DNA contendo a informação para um polipeptídio ou molécula de RNA única, incluindo regiões transcritas mas não-codificantes”. É muito difícil que alguém entenda claramente o que significa falar em “genes para características” e falar em “gene molecular” com uma definição como esta.

Em vista dessa confusão, podemos considerar interessante que o gene molecular esteja, por assim dizer, derretendo diante de nossos olhos. Desde os anos 1970, vários achados da pesquisa genética, molecular e genômica têm desafiado nossa compreensão do gene.

Entre esses achados, temos os genes interrompidos, nos quais a sequência de DNA é transcrita num pré-RNA, a partir do qual o transcrito final, ou RNA maduro, é produzido por um processamento regulado. Genes interrompidos apresentam regiões que formam parte do mRNA maduro após processamento, chamadas de éxons, e regiões que não são parte do mRNA maduro, os íntrons. Contudo, as fronteiras de éxons e íntrons podem variar e diferentes éxons podem ser combinados no RNA maduro, acarretando a produção de proteínas distintas.

Este é o fenômeno da emenda ou splicing alternativo, que também desafia nosso entendimento dos genes. Como ele leva à expressão de múltiplos produtos a partir de uma região de DNA, ele rompe com o postulado de uma relação unitária entre genes e produtos gênicos, que era parte do entendimento do gene molecular. Ele está também relacionado a uma das características mais notáveis dos animais, uma massiva expansão do número de proteínas (proteoma) sem aumento correspondente do número de genes (genoma), uma economia favorecida pela seleção natural: por exemplo, o gene Dscam em drosófilas pode dar origem a até 30.016 produtos diferentes. É um fenômeno comum: de 92 a 94% dos genes humanos sofrem emenda alternativa.

Um último exemplo é a chamada herança epigenética não-mendeliana de informação extragenômica ou “restauração genética”, por meio da qual plantas e animais podem reescrever seu DNA com base em RNAs herdados das gerações passadas, desafiando não somente nosso entendimento dos genes mas também nossa concepção de herança. Este é um dos fenômenos investigados na epigenética, que tem mostrado como padrões de expressão gênica são modificados pelo ambiente e pela experiência, dissolvendo questões relativas à importância da natureza ou da cultura/experiência na origem de características, como discute David S. Moore em “O genoma em desenvolvimento” (The developing genome). Mas nesse caso algo mais radical do que uma mudança no padrão de expressão gênica ocorre: o próprio DNA está sendo reescrito!

Estamos diante de novos tempos. Como Mike Smith escreveu, esta não é mais a genética do tempo de seus avós. Mas é mais grave ainda! Esta não é nem mesmo a genética que você aprendeu há meros dez anos atrás. Vivemos hoje na genética, biologia molecular e genômica algo similar ao que a cosmologia experimentou quando foi proposta a existência da matéria e da energia escuras: achávamos que sabíamos tanto, mas descobrimos que tudo que sabíamos era de uma porção limitada do que existe no universo. Do mesmo modo, construímos nosso entendimento do genoma investigando regiões do DNA que correspondem a menos de 2% dessa molécula, os genes que codificam proteínas. Hoje sabemos, contudo, que o restante dessa molécula não é constituído por DNA lixo (ou, ao menos, não por DNA lixo apenas), mas por regiões transcritas em RNAs de diferentes tipos, com diferentes funções celulares, especialmente regulatórias. Esta é a matéria escura do genoma e estamos apenas começando a compreendê-la. Mas antes que alguém declare os limites da ciência e o começo do mistério, é bom lembrar que nosso conhecimento segue crescendo, por meio da boa e velha ciência, que tem nos levado a entender cada vez mais o genoma, tanto em suas regiões codificantes quanto em sua matéria escura.

Os desenvolvimentos das últimas décadas propiciam uma oportunidade ímpar para pensar sobre genomas de maneira mais dinâmica e menos reducionista, distanciando-nos da visão poderosa que a dupla hélice e o dogma central nos propiciaram, lançando-nos na aventura de encontrar uma nova visão, que seja igualmente poderosa.

Charbel N. El-Hani

(Instituto de Biologia/UFBA)

PARA SABER MAIS:

El-Hani, C. N. (2007). Between the crossnd the sword: the crisis of the gene concept. Genetics and Molecular Biology 30: 297-307.

Keller, E. F. (2002). O século do gene. Belo Horizonte: Crisálida.

Moore, D. S. (2015). The developing genome. Oxford: Oxford University Press.

Moss, L. (2003). What genes can’t do. Cambridge, MA: The MIT Press.

Oyama, S. (1985). The ontogeny of information. Durham, NC: Duke University Press.

Portin, P. (2009). The elusive concept of the gene. Hereditas 146: 112–117.

Shapiro, J. A. (2009). Revisiting the central dogma in the 21st century. Natural Genetic Engineering and Natural Genome Editing: Annals of the New York Academy of Sciences 1178: 6-28.

Smith, M. U. (2014). It’s not your grandmother’s genetics anymore! The American Biology Teacher 76: 224-229.

Figura: A vida tem sua matéria negra. (De: https://news.cnrs.fr/articles/life-has-its-dark-matter)